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Uma estratégia nova para combater a resistência do tratamento no neovascularization choroidal

Uma equipe internacional dos pesquisadores conduzidos pela faculdade de Baylor da medicina e do Houston metodistas descobriu uma estratégia que pudesse potencial endereçar um desafio principal ao tratamento actual para o neovascularization choroidal (CNV), um formulário agressivo de degeneração macular relativa à idade, a causa principal da cegueira irreversível nas pessoas idosas.

o factor de crescimento endothelial Anti-vascular (anti-VEGF) revolucionou o tratamento para CNV; contudo, até um quarto de todos os pacientes tratados são sem resposta a este tratamento e aproximadamente um terço dos que respondes tornam-se resistentes a ele após a administração repetida ao longo do tempo.

Trabalhando com um modelo do rato tornaram-se, os pesquisadores encontraram que isso combinar proteína obrigatória do A-I do apolipoprotein (AIBP) com o anti-VEGF supera a anti-VEGF resistência e suprime eficazmente CNV. Os resultados abrem a possibilidade de reduzir a anti-VEGF resistência nos pacientes no futuro. O estudo aparece na biologia das comunicações do jornal.

Endereçar a resistência ao anti-VEGF tratamento foi desafiante. Por exemplo, desenvolver as estratégias para superar a resistência foi limitado por uma compreensão deficiente de seu mecanismo e pela ausência de modelos animais apropriados.

As várias terapias da combinação foram exploradas nos ensaios clínicos. Por exemplo, visando PDGF (Fovista) ou o caminho do angiopoietin. Contudo, nenhuma descoberta principal foi relatada. De facto, uma combinação experimental da fase III anti-VEGF e PDGF não demonstrou a eficácia melhorada.”

O Dr. Yingbin Fu, autor co-correspondente, professor adjunto e Sarah Campbell Blaffer dotou a cadeira da oftalmologia em Baylor

Uma aproximação nova para combater a anti-VEGF resistência

Fu juntou-se a forças com Dr. Longhou Colmilho, professor adjunto de ciências cardiovasculares no coração metodista de Houston DeBakey e no autor vascular do centro e da co-correspondência deste trabalho.

A inspiração para seu estudo veio dos trabalhos anteriores que sugerem que os macrófagos pudessem jogar um papel na anti-VEGF resistência e que a acumulação aumentada do colesterol nos macrófagos pode promover CNV. Tal acumulação do colesterol foi associada igualmente com a formação de vasos sanguíneos novos anormais que invadem a retina. Estas embarcações escapam, que promove a inflamação e dano rápido do fotorreceptor (quedetecta pilhas).

Além, Fu, o colmilho e seus colegas, assim como outros pesquisadores, tinham relatado que AIBP promove a remoção do colesterol das pilhas e dos macrófagos endothelial, dois tipos da pilha que são envolvidos na revelação de CNV.

“Junto, estas observações sugeriram a possibilidade que AIBP pôde ajudar a anti-VEGF resistência superada e eficazmente suprimir CNV,” Fu disseram.

Desenvolvendo um modelo animal para avaliar a aproximação nova para superar a anti-VEGF resistência

Para testar sua hipótese, os pesquisadores desenvolveram um modelo da anti-VEGF resistência combinando idade avançada com a entrega do laser nos ratos. Enquanto se tornaram mais velhos, os ratos mostrados aumentaram a resistência ao anti-VEGF tratamento que correlacionou com a acumulação intracelular aumentada do colesterol nos macrófagos.

Os pesquisadores testaram o efeito de AIBP e o anti-VEGF na progressão da doença neste modelo do rato.

Nos ratos novos que tinham aproximadamente oito semanas velhos, AIBP e anti-VEGF eram ingualmente eficazes na progressão de controlo da doença. Nos ratos intermediários da idade, que tinham aproximadamente oito meses velhos ou o equivalente de povos de meia idade, os macrófagos mostrados aumentaram a acumulação do colesterol. Neste grupo, o anti-VEGF tratamento era menos eficaz quando comparado com os ratos mais novos, mas o tratamento de AIBP era como afectivo controlando a doença.

O grupo o mais velho de ratos, que tinha aproximadamente 18 meses velho ou o equivalente de povos superiores, mostrou a acumulação a mais alta do colesterol dentro dos macrófagos e foi resistente ao anti-VEGF tratamento. Interessante, AIBP apenas igualmente não inibiu CNV, mas a combinação de AIBP com o anti-VEGF superou a anti-VEGF resistência e suprimiu robusta CNV laser-induzido por 47 por cento.

Este estudo igualmente aumentou nossa compreensão resistência subjacente do mecanismo da anti-VEG. Os pesquisadores fornecem o forte evidência que a acumulação de colesterol em macrófagos velhos joga um papel fundamental na anti-VEGF resistência porque os ratos velhos se tornaram responsivos ao anti-VEGF tratamento quando os macrófagos foram esgotados quimicamente. Fu, o colmilho e os colegas propor que o efeito benéfico de AIBP seja provavelmente devido a sua capacidade para aumentar a remoção do colesterol dos macrófagos e de sua função anti-inflamatório.

Implicações clínicas

“Nossos resultados incentivam-nos testar a terapia da combinação de AIBP e anti-VEGF nos ensaios clínicos para determinar se pode ajudar pacientes com a circunstância,” Fu disse. “O número de pessoas projetado com degeneração macular relativa à idade é 196 milhão em 2020 e 288 milhões em 2040. Há um grande interesse em terapias novas para esta condição devastador.”

Co-author o Dr. James Handa, o chefe da divisão da retina no instituto do olho de Wilmer, Faculdade de Medicina de Johns Hopkins disse, “a degeneração macular relativa à idade tem os factores múltiplos que contribuem a sua revelação; conseqüentemente, os tratamentos futuros que visam caminhos múltiplos, tais como o que nós descrevemos aqui, podem conduzir a uns resultados mais eficazes.”

“Como um cientista cardiovascular, minha pesquisa é centrada sobre o metabolismo do colesterol e a angiogênese, a formação de vasos sanguíneos novos. Minha equipe tem colaborado com o Dr. Fu por diversos anos em desenvolver AIBP como um tratamento potencial para degeneração macular relativa à idade,” Colmilho disse. “Nossos estudos mostram que AIBP pode ser uma terapia prometedora para o tratamento de CNV. Comparado à anti-VEGF terapia padrão, AIBP visa causas múltiplas de degeneração macular relativa à idade corrigindo os perfis adversos associados com o envelhecimento. A descoberta que a terapia da combinação pode superar a anti-VEGF resistência mostra a potência da pesquisa multidisciplinar.”

Source:
Journal reference:

Zhu, L., et al. (2020) Combination of apolipoprotein-A-I/apolipoprotein-A-I binding protein and anti-VEGF treatment overcomes anti-VEGF resistance in choroidal neovascularization in mice. Communications Biology. doi.org/10.1038/s42003-020-1113-z.