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Les cellules de poumon protégées par fusible par expositions d'étude sont dominantes dans COVID-19 sévère

Dans un papier récent de bioRxiv*, les scientifiques d'Institut Pasteur et d'autres centres de recherche en France ont expliqué comment des effets pathologiques des coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère sont modulés par les protéines cellulaires qui peuvent empêcher ou faciliter la fusion de cellules et la formation suivante de syncytiums.

Des cas sévères de la maladie de coronavirus (COVID-19), provoqués par SARS-CoV-2, ont été récent liés aux dégâts de poumon considérables et au cas des pneumocytes syncytiaux multinucleated infectés. En un mot, le syncytium est une grande structure comme une cellule qui surgit quand beaucoup de cellules protègent par fusible.

Fusion de cellules d'incitation d'entrée de cellules

L'entrée des cellules SARS-CoV-2 est incitée par des interactions entre la glycoprotéine de pointe et son récepteur, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Ceci est suivi du clivage de la glycoprotéine et de l'amorçage de pointe par la protéase cellulaire TMPRSS2 (ou d'autres protéases).

Néanmoins, les protéines interféron-induites de transmembrane (IFITM1, IFITM2, et IFITM3) arrêtent beaucoup de virus au niveau d'entrée en empêchant effectivement la fusion de virus-cellule aux étapes de formation de pore.

À côté de la fusion assistée par les virions contagieux, les protéines de pointe à la membrane de plasma peuvent déclencher la formation récepteur-dépendante de syncytiums. Ces syncytiums ont été précédemment observés dans les infections avec SARS-CoV-1, MERS-CoV, ou SARS-CoV-2, mais ils n'ont pas été adéquat caractérisés.

En outre, les viraux et les mécanismes cellulaires responsables de régler la formation de ces syncytiums ne sont pas bons compris. Une hypothèse est qu'ils proviennent de l'infection directe des cellules cibles, ou en raison de la fusion immunisé-assistée indirecte des cellules myéloïdes.

Un organisme de recherche d'Institut Pasteur et CNRS-UMR3569 à Paris, ainsi que d'institut de recherches vaccinique Créteil, en France, décidés pour jeter plus de lumière sur ce problème important en traçant des mécanismes de fusion de cellule-à-cellule de SARS-CoV-2-induced et en élucidant comment exact IFITMs et TMPRSS2 influencent la formation de syncytiums.

Formation induite des syncytiums SARS-CoV-2. A. GFP-Fractionnement U2OS-ACE2 Co-ont été cultivés à un rapport de 1:1 et infecté avec SARS-CoV-2. La formation et la mort cellulaire de syncytiums ont été surveillées par la microscopie visuelle ou au point final utilisant la représentation satisfaite de microscopie confocale et de haut. B. Images fixes de GFP (syncytiums) et d
Formation induite des syncytiums SARS-CoV-2. A. GFP-Fractionnement U2OS-ACE2 Co-ont été cultivés à un rapport de 1:1 et infecté avec SARS-CoV-2. La formation et la mort cellulaire de syncytiums ont été surveillées par la microscopie visuelle ou au point final utilisant la représentation satisfaite de microscopie confocale et de haut. B. Images fixes de GFP (syncytiums) et d'iodure de Propidium (PI) (mort cellulaire) à différentes temps-remarques. Barre d'écaille : μm 100. C. Quantification de la fusion U2OS-ACE2 et de la mort par microscopie de temps-déchéance. Les résultats sont mean±sd de 3 inducteurs selon la condition. Souillure de D.S des cellules U2OS-ACE2 infectées analysées par l'immunofluorescence. Hoechst colorent des souillures les noyaux. Barre d'écaille : μm 40. E. Souillure de la surface S des cellules U2OS-ACE2 infectées analysées par cytométrie de flux. Les résultats sont préposé du service au moins de trois expériences indépendantes.

Infectant des lignées cellulaires, exprimant des protéines

Les chercheurs d'abord évalués si les cellules SARS-CoV-2 infectées peuvent réellement former des syncytiums. Ceci a été fait en utilisant des cellules d'ostéosarcome d'os d'U2OS exprimant un récepteur ACE2 stable. Cette lignée cellulaire était due sélecté à sa forme plate, qui facilite consécutivement la représentation.

« Nous avons alors demandé si TMPRSS2 et IFITM1, IFITM2 et IFITM3 influencent la formation de syncytiums », des auteurs d'étude expliquons davantage leur approche de recherches. « Nous avons produit des cellules de S-Détonateur produisant stablement chacune des quatre protéines, » ils ajoutent.

Leur expression a été par la suite vérifiée par cytométrie de flux ou Western blotting. La combinaison de ces deux méthodes représente une approche optimale puisque le Western blotting montre la capacité limitée pour l'analyse quantitative de multiparamètre.

En conclusion, les chercheurs évalués si l'autre cellule tape également des syncytiums de forme sur l'infection SARS-CoV-2. Les mécanismes de la fusion et de son règlement par IFITMs et TMPRSS2 étaient en profondeur caractérisé.

Syncytiums produits par les cellules SARS-CoV-2 infectées

« Ici, nous prouvons que les cellules SARS-CoV-2 infectées expriment la protéine virale de pointe sur leur surface et détonateur avec les cellules voisines d'ACE2-positive », expliquons des auteurs d'étude. « L'expression de la protéine de pointe sans aucune autre protéine virale déclenche la formation de syncytiums, » ils ajoutent.

Mais bien que quelques cellules infectées avec SARS-CoV-2 forment de grandes structures syncytiales, ceci n'a pas été observé dans toutes les cultures cellulaires. Par conséquent, il peut conclure que la formation de syncytiums représente un dépendant susceptible de processus type-dépendant de cellules sur un jeu de paramètres différent.

Les chercheurs ont davantage expliqué que TMPRSS2 peut de manière significative accélérer la fusion de cellule-à-cellule de SARS-CoV-2-mediated. Une telle activité fusogenic est aussi bien vue dans d'autres coronaviruses (c.-à-d., SARS-CoV-1, HCoV-229E, et MERS-CoV).

D'autre part, IFITMs sont montrés pour empêcher la fusion S-assistée, avec IFITM1 étant beaucoup plus actif qu'IFITM2 et IFITM3. Plus particulièrement, les protéines d'IFITM modifient la rigidité des membranes cellulaires pour arrêter le procédé de fusion.

Un cas fréquent - mais que signifie-t-il ?

« Il vaudra de déterminer quelles modifications de structure sont déclenchées par TMPRSS2 sur la protéine virale et son récepteur, et comment ces modifications peuvent affecter les affinités relatives des deux protéines et la dynamique du procédé de fusion », mettez l'accent sur les auteurs d'étude.

Et en effet, la voie comment TMPRSS2 contrecarre l'activité inhibitrice d'IFITMs sur la formation de syncytiums assistée par SARS-CoV-2 soulève des questions intrigantes. Cependant, cette observation n'est pas sans précédent, puisque deux autres coronaviruses (HCoV-229E et les humains de "bat") utilisent également des voies protéolytiques afin de se briser à partir de la restriction d'IFITM.

En tous cas, l'analyse de 41 échantillons provenant des patients qui sont morts de COVID-19 a indiqué la présence des dégâts alvéolaires considérables et grandes des cellules multinucleated de poumon exprimant l'ARN viral et les protéines en fondamentalement moitié de ces personnes.

Par conséquent, des syncytiums peuvent être considérés comme cas fréquent dans COVID-19 sévère. Maintenant, la recherche doit évaluer si elle est également produite dans des cas doux, et est là des polymorphismes dans IFITMs hautement caractéristique pour seulement des cas critiques (puisque quelque chose assimilée est vue avec le virus de la grippe).

Ces résultats ouvrent réellement la trappe pour la future évaluation d'importance des syncytiums dans la diffusion et la persistance virales, la désintégration de l'architecture alvéolaire, ainsi qu'inflammatoire et des réactions immunitaires dans COVID-19.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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