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Le celle del polmone fuse manifestazioni di studio sono dominanti in COVID-19 severo

In un documento recente del bioRxiv*, gli scienziati da Institut Pasteur ed altri centri di ricerca in Francia hanno dimostrato come gli effetti patologici del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo sono modulati dalle proteine cellulari che possono inibire o facilitare la fusione delle cellule e la formazione successiva dei sincizi.

I casi severi della malattia di coronavirus (COVID-19), causati da SARS-CoV-2, recentemente sono stati collegati a considerevole danno ai polmoni ed all'avvenimento dei pneumocytes sinciziali multinucleated infettati. In breve, il sincizio è una grande struttura del tipo di cella che sorge quando molte celle fondono.

Fusione delle cellule di richiesta dell'entrata delle cellule

L'entrata delle cellule SARS-CoV-2 è istigata dalle interazioni fra la glicoproteina della punta ed il suo ricevitore, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Ciò è seguita dalla fenditura della glicoproteina e dell'innesco della punta dalla proteasi cellulare TMPRSS2 (o da altre proteasi).

Ciò nonostante, dalle le proteine indotte da interferone del transmembrane (IFITM1, IFITM2 e IFITM3) fermano molti virus al di livello base efficacemente inibendo la fusione della virus-cella nelle fasi di formazione del poro.

Accanto a fusione mediata dai virions infettivi, le proteine della punta alla membrana di plasma possono avviare la formazione ricevitore-dipendente dei sincizi. Questi sincizi precedentemente sono stati osservati nelle infezioni con SARS-CoV-1, MERS-CoV, o SARS-CoV-2, ma non sono stati caratterizzati adeguatamente.

Ancora, i meccanismi virali e cellulari responsabili della regolamentazione della formazione di questi sincizi non sono buono capiti. Un'ipotesi è che stanno provenendo dall'infezione diretta delle cellule bersaglio, o come conseguenza della fusione immune-mediata indiretta delle celle mieloidi.

Un gruppo di ricerca da Institut Pasteur e CNRS-UMR3569 a Parigi come pure dall'istituto di ricerca vaccino Créteil, in Francia, decisivi per fare più indicatore luminoso su questo problema importante delineando i meccanismi di fusione della cella--cella di SARS-CoV-2-induced e delucidando quanto esattamente IFITMs e TMPRSS2 urtano la formazione dei sincizi.

Formazione dei sincizi indotta SARS-CoV-2. A. GFP-Spaccatura U2OS-ACE2 co-è stato coltivato ad un rapporto di 1:1 ed è stato infettato con SARS-CoV-2. La formazione dei sincizi e la morte delle cellule sono state riflesse da video microscopia o al punto finale facendo uso della rappresentazione confocale del contenuto su e di microscopia. B. Ancora immagini di GFP (sincizi) e dello ioduro di Propidium (morte delle cellule) ai del tempo punti differenti. Barra del disgaggio: μm 100. C. Quantificazione di fusione U2OS-ACE2 e della morte da microscopia al rallentatore. I risultati sono mean±sd da 3 campi per circostanza. Macchiatura di D.S delle celle infettate U2OS-ACE2 analizzate da immunofluorescenza. La Hoechst tinge le macchie i nuclei. Barra del disgaggio: μm 40. E. Macchiatura della superficie S delle celle infettate U2OS-ACE2 analizzate da citometria a flusso. I risultati sono rappresentante almeno di tre esperimenti indipendenti.
Formazione dei sincizi indotta SARS-CoV-2. A. GFP-Spaccatura U2OS-ACE2 co-è stato coltivato ad un rapporto di 1:1 ed è stato infettato con SARS-CoV-2. La formazione dei sincizi e la morte delle cellule sono state riflesse da video microscopia o al punto finale facendo uso della rappresentazione confocale del contenuto su e di microscopia. B. Ancora immagini di GFP (sincizi) e dello ioduro di Propidium (PI) (morte delle cellule) ai del tempo punti differenti. Barra del disgaggio: μm 100. C. Quantificazione di fusione U2OS-ACE2 e della morte da microscopia al rallentatore. I risultati sono mean±sd da 3 campi per circostanza. Macchiatura di D.S delle celle infettate U2OS-ACE2 analizzate da immunofluorescenza. La Hoechst tinge le macchie i nuclei. Barra del disgaggio: μm 40. E. Macchiatura della superficie S delle celle infettate U2OS-ACE2 analizzate da citometria a flusso. I risultati sono rappresentante almeno di tre esperimenti indipendenti.

Infettando le linee cellulari, esprimenti le proteine

I ricercatori in primo luogo valutati se le celle infettate SARS-CoV-2 possono realmente formare i sincizi. Ciò è stata fatta mediante l'utilizzazione delle celle di osteosarcoma dell'osso di U2OS che esprimono un ricevitore stabile ACE2. Questa linea cellulare era selezionato dovuto la sua forma piana, che a sua volta facilita la rappresentazione.

“Poi abbiamo chiesto se TMPRSS2 e IFITM1, IFITM2 e IFITM3 urtano la formazione dei sincizi„, autori di studio più ulteriormente spieghiamo il loro approccio della ricerca. “Abbiamo generato le celle del S-Fusibile che producono stabile ciascuna delle quattro proteine,„ aggiungono.

La loro espressione successivamente è stata verificata da citometria a flusso o dal macchiare occidentale. La combinazione dei questi due metodi rappresenta un approccio ottimale poiché macchiare occidentale mostra la capacità limitata per l'analisi quantitativa di multiparameter.

Per concludere, i ricercatori valutati se l'altra cella digita egualmente i sincizi del modulo sopra l'infezione SARS-CoV-2. I meccanismi di fusione e del suo regolamento da IFITMs e da TMPRSS2 erano approfondito caratterizzato.

I sincizi prodotti da SARS-CoV-2 hanno infettato le celle

“Qui, indichiamo che le celle infettate SARS-CoV-2 esprimono la proteina virale della punta alla loro superficie e fusibile con le celle vicine di ACE2-positive„, spieghiamo gli autori di studio. “L'espressione della proteina della punta senza alcune altre proteine virali avvia la formazione dei sincizi,„ aggiungono.

Ma sebbene alcune celle infettate con SARS-CoV-2 formassero le grandi strutture sinciziali, questo non è stato osservato in tutte le colture cellulari. Quindi, può essere concluso che la formazione dei sincizi rappresenta un fiducioso probabile trattato tipo-dipendente delle cellule in un insieme dei parametri differente.

I ricercatori più ulteriormente hanno dimostrato che TMPRSS2 può accelerare significativamente la fusione della cella--cella di SARS-CoV-2-mediated. Tale attività fusogenic è veduta in altri coronaviruses pure (cioè, SARS-CoV-1, HCoV-229E e MERS-CoV).

D'altra parte, IFITMs è indicato per inibire la fusione S-mediata, con IFITM1 che è molto più attivo che IFITM2 e IFITM3. Più specificamente, le proteine di IFITM alterano la rigidità delle membrane cellulari per fermare il trattamento di fusione.

Un caso frequente - ma che cosa significa?

“Varrà la pena di determinare quali mutamenti strutturali sono avviati da TMPRSS2 sulla proteina virale e sul suo ricevitore e come questi cambiamenti possono pregiudicare le affinità relative delle due proteine e la dinamica del trattamento di fusione„, sottolini gli autori di studio.

Ed effettivamente, il modo come TMPRSS2 contrasta l'attività inibitoria di IFITMs su formazione dei sincizi mediata da SARS-CoV-2 solleva le questioni intriganti. Tuttavia, questa osservazione non è senza precedenti, poiché altri due coronaviruses (HCoV-229E e quello umani dai pipistrelli) egualmente utilizzano le vie proteolitiche per rompersi a partire dalla restrizione di IFITM.

Comunque, l'analisi di 41 campione dai pazienti che sono morto di COVID-19 ha rivelato la presenza di esteso danno alveolare e grandi di celle multinucleated del polmone che esprimono basicamente il RNA e le proteine virali a metà di quelle persone.

Di conseguenza, i sincizi possono essere considerati come caso frequente in COVID-19 severo. Ora, la ricerca deve valutare se egualmente è generata nei casi delicati ed è là polimorfismi in IFITMs altamente caratteristico per soltanto i casi critici (poiché qualche cosa di simile è veduto con il virus dell'influenza).

Questi risultati definitivamente aprono la porta per la valutazione futura di importanza dei sincizi nella diffusione e la persistenza virali, la disintegrazione dell'architettura alveolare come pure risposte immunitarie infiammatorie e in COVID-19.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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