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As pilhas fundidas mostras do pulmão do estudo são patentes em COVID-19 severo

Em um papel recente do bioRxiv*, os cientistas de Institut Pasteur e outros centros de pesquisa em França demonstraram como os efeitos patológicos do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) são modulados pelas proteínas celulares que podem inibir ou facilitar a fusão de pilha e a formação subseqüente dos syncytia.

Os casos severos da doença do coronavirus (COVID-19), causados por SARS-CoV-2, foram ligados recentemente a dano de pulmão considerável e à ocorrência de pneumocytes syncytial multinucleated contaminados. Em resumo, o syncytium é um grande pilha-como a estrutura que elevara quando muitas pilhas fundem.

Fusão de pilha do alerta da entrada da pilha

A entrada da pilha SARS-CoV-2 é incitada por interacções entre a glicoproteína do ponto e seu receptor, angiotensin-convertendo a enzima 2 (ACE2). Isto é seguido pela segmentação da glicoproteína e da escorva do ponto pelo protease celular TMPRSS2 (ou por outros proteases).

Todavia, as proteínas interferona-induzidas da transmembrana (IFITM1, IFITM2, e IFITM3) param muitos vírus no básico eficazmente inibindo a fusão da vírus-pilha em fases da formação do poro.

Ao lado da fusão negociada pelos virions infecciosos, as proteínas do ponto na membrana de plasma podem provocar a formação receptor-dependente dos syncytia. Estes syncytia têm sido observados previamente nas infecções com SARS-CoV-1, MERS-CoV, ou SARS-CoV-2, mas não foram caracterizados adequadamente.

Além disso, os mecanismos virais e celulares responsáveis para regular a formação destes syncytia não são bons compreendidos. Uma hipótese é que estão provindo da infecção directa de pilhas de alvo, ou em conseqüência da fusão imune-negociada indirecta de pilhas mielóides.

Um grupo de investigação de Institut Pasteur e CNRS-UMR3569 em Paris, assim como do instituto de investigação vacinal em Créteil, em França, decididos derramar mais luz neste problema importante traçando mecanismos da fusão da pilha-à-pilha de SARS-CoV-2-induced e explicando como exactamente IFITMs e TMPRSS2 impactam a formação dos syncytia.

Formação induzida SARS-CoV-2 dos syncytia. A. GFP-Separação U2OS-ACE2 co-foi cultivado em uma relação do 1:1 e contaminado com SARS-CoV-2. A formação e a morte celular dos Syncytia foram monitoradas pela microscopia video ou no valor-limite usando a microscopia confocal e a imagem lactente satisfeita alta. B. Ainda imagens de GFP (syncytia) e de iodeto de Propidium (morte celular) em tempo-pontos diferentes. Barra da escala: μm 100. C. Quantificação da fusão U2OS-ACE2 e da morte pela microscopia do tempo-lapso. Os resultados são mean±sd de 3 campos pela circunstância. Mancha de D.S das pilhas U2OS-ACE2 contaminadas analisadas pela imunofluorescência. A Hoechst tinge manchas os núcleos. Barra da escala: μm 40. E. Mancha de superfície de S das pilhas U2OS-ACE2 contaminadas analisadas pelo cytometry de fluxo. Os resultados são representante pelo menos de três experiências independentes.
Formação induzida SARS-CoV-2 dos syncytia. A. GFP-Separação U2OS-ACE2 co-foi cultivado em uma relação do 1:1 e contaminado com SARS-CoV-2. A formação e a morte celular dos Syncytia foram monitoradas pela microscopia video ou no valor-limite usando a microscopia confocal e a imagem lactente satisfeita alta. B. Ainda imagens de GFP (syncytia) e de iodeto de Propidium (PI) (morte celular) em tempo-pontos diferentes. Barra da escala: μm 100. C. Quantificação da fusão U2OS-ACE2 e da morte pela microscopia do tempo-lapso. Os resultados são mean±sd de 3 campos pela circunstância. Mancha de D.S das pilhas U2OS-ACE2 contaminadas analisadas pela imunofluorescência. A Hoechst tinge manchas os núcleos. Barra da escala: μm 40. E. Mancha de superfície de S das pilhas U2OS-ACE2 contaminadas analisadas pelo cytometry de fluxo. Os resultados são representante pelo menos de três experiências independentes.

Contaminando as linha celular, expressando proteínas

Os pesquisadores avaliados primeiramente se as pilhas contaminadas SARS-CoV-2 podem realmente formar syncytia. Isto foi feito utilizando as pilhas do osteosarcoma do osso de U2OS que expressam um receptor ACE2 estável. Esta linha celular era selecionado devido a sua forma lisa, que facilita por sua vez a imagem lactente.

“Nós perguntamos então se TMPRSS2 e IFITM1, IFITM2 e IFITM3 impactam a formação dos syncytia”, autores do estudo explicamos mais sua aproximação da pesquisa. “Nós geramos as pilhas do S-Fusível que produzem estàvel cada um das quatro proteínas,” adicionam.

Sua expressão foi verificada subseqüentemente o cytometry de fluxo ou pela mancha ocidental. Combinar estes dois métodos representa uma aproximação óptima desde que a mancha ocidental mostra capacidade limitada para a análise quantitativa do multiparâmetro.

Finalmente, os pesquisadores avaliados se a outra pilha dactilografa igualmente syncytia do formulário em cima da infecção SARS-CoV-2. Os mecanismos da fusão e do seu regulamento por IFITMs e por TMPRSS2 eram detalhados caracterizado.

Os Syncytia produzidos por SARS-CoV-2 contaminaram pilhas

“Aqui, nós mostramos que as pilhas contaminadas SARS-CoV-2 expressam a proteína viral do ponto em seus superfície e fusível com pilhas vizinhas de ACE2-positive”, explicamos autores do estudo. “A expressão da proteína do ponto sem nenhumas outras proteínas virais provoca a formação dos syncytia,” adicionam.

Mas embora algumas pilhas contaminadas com SARS-CoV-2 formassem grandes estruturas syncytial, isto não foi observado em todas as culturas celulares. Daqui, pode-se concluir que a formação dos syncytia representa um processo tipo-dependente da pilha provavelmente dependente em um grupo de parâmetros diferente.

Os pesquisadores demonstraram mais que TMPRSS2 pode significativamente acelerar a fusão da pilha-à-pilha de SARS-CoV-2-mediated. Tal actividade fusogenic é considerada em outros coronaviruses também (isto é, SARS-CoV-1, HCoV-229E, e MERS-CoV).

Por outro lado, IFITMs é mostrado para inibir a fusão S-negociada, com o IFITM1 que é muito mais activo do que IFITM2 e IFITM3. Mais especificamente, as proteínas de IFITM alteram a rigidez das membranas celulares para parar o processo da fusão.

Uma ocorrência freqüente - mas que significa?

“Vale determinando que mudanças estruturais são provocadas por TMPRSS2 na proteína viral e em seu receptor, e como estas mudanças podem afectar as afinidaoes relativas das duas proteínas e a dinâmica do processo da fusão”, sublinhe autores do estudo.

E certamente, a maneira como TMPRSS2 estraga a actividade inibitório de IFITMs na formação dos syncytia negociada por SARS-CoV-2 levanta perguntas intrigantes. Contudo, esta observação não é inaudita, desde que outros dois coronaviruses (HCoV-229E e o humano dos bastões) igualmente utilizam caminhos proteolytic a fim quebrar longe da limitação de IFITM.

Em todo caso, a análise de 41 amostras dos pacientes que morreram de COVID-19 revelou a presença de dano alveolar extensivo e grandes de pilhas multinucleated do pulmão que expressam o RNA viral e as proteínas ao basicamente meio daqueles indivíduos.

Conseqüentemente, os syncytia podem ser considerados como uma ocorrência freqüente em COVID-19 severo. Agora, a pesquisa tem que avaliar se está gerada igualmente em casos suaves, e está lá polimorfismo em IFITMs altamente característico para somente casos críticos (desde que algo similar é considerado com virus da gripe).

Estes resultados abrem definida a porta para a avaliação futura da importância dos syncytia na disseminação viral e a persistência, a desintegração da arquitetura alveolar, assim como respostas inflamatórios e imunes em COVID-19.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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