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Las células fundidas las demostraciones del pulmón del estudio son penetrantes en COVID-19 severo

En un papel reciente del bioRxiv*, los científicos de Institut Pasteur y otros centros de investigación en Francia demostraron cómo los efectos patológicos del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática son modulados por las proteínas celulares que pueden inhibir o facilitar la fusión de célula y la formación subsiguiente de los sincitios.

Los casos severos de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), causados por SARS-CoV-2, fueron conectados recientemente al considerable daño de pulmón y al acontecimiento de pneumocytes sincitiales multinucleated infectados. En pocas palabras, el sincitio es un grande célula-como la estructura que se presenta cuando muchas células funden.

Fusión de célula del asiento de la célula que incita

El asiento de la célula SARS-CoV-2 es instigado por acciones recíprocas entre la glicoproteína del pico y su receptor, angiotensina-convirtiendo la enzima 2 (ACE2). Esto es seguida por la hendidura de la glicoproteína y del cebo del pico por la proteasa celular TMPRSS2 (u otras proteasas).

No obstante, las proteínas interferón-inducidas de la transmembrana (IFITM1, IFITM2, e IFITM3) paran muchos virus en el de inserción efectivo inhibiendo la fusión de la virus-célula en los escenarios de la formación del poro.

Junto a la fusión mediada por los virions contagiosos, las proteínas del pico en la membrana de plasma pueden accionar la formación receptor-relacionada de los sincitios. Estos sincitios se han observado previamente en infecciones con SARS-CoV-1, MERS-CoV, o SARS-CoV-2, pero no fueron caracterizados adecuadamente.

Además, los mecanismos virales y celulares responsables de regular la formación de estos sincitios no están bien entendidos. Una hipótesis es que están proviniendo la infección directa de las células de objetivo, o como resultado de la fusión inmune-mediada indirecta de células mieloides.

Un grupo de investigación de Institut Pasteur y CNRS-UMR3569 en París, así como del instituto de investigación vaccíneo en Créteil, Francia, decididos para verter más luz en este problema importante delineando mecanismos de la fusión de la célula-a-célula de SARS-CoV-2-induced y aclarando cómo exactamente IFITMs y TMPRSS2 afectan la formación de los sincitios.

Formación inducida SARS-CoV-2 de los sincitios. Co-cultivaron en una índice del 1:1 y fueron infectado a A. GFP-Hendidura U2OS-ACE2 con SARS-CoV-2. La formación de los sincitios y la muerte celular fueron vigiladas por la microscopia video o en la punto final usando microscopia confocal y alta proyección de imagen contenta. B. Todavía imágenes de GFP (sincitios) y del yoduro de Propidium (muerte celular) en diversos tiempo-puntos. Barra de la escala: μm 100. C. Cuantificación de la fusión U2OS-ACE2 y de la muerte por microscopia de time lapse. Los resultados son mean±sd a partir de 3 campos por la condición. Coloración de D.S de las células infectadas U2OS-ACE2 analizadas por la inmunofluorescencia. La Hoechst teñe manchas de óxido los núcleos. Barra de la escala: μm 40. E. Coloración de la superficie S de las células infectadas U2OS-ACE2 analizadas por cytometry de flujo. Los resultados son representante por lo menos de tres experimentos independientes.
Formación inducida SARS-CoV-2 de los sincitios. Co-cultivaron en una índice del 1:1 y fueron infectado a A. GFP-Hendidura U2OS-ACE2 con SARS-CoV-2. La formación de los sincitios y la muerte celular fueron vigiladas por la microscopia video o en la punto final usando microscopia confocal y alta proyección de imagen contenta. B. Todavía imágenes de GFP (sincitios) y del yoduro de Propidium (PI) (muerte celular) en diversos tiempo-puntos. Barra de la escala: μm 100. C. Cuantificación de la fusión U2OS-ACE2 y de la muerte por microscopia de time lapse. Los resultados son mean±sd a partir de 3 campos por la condición. Coloración de D.S de las células infectadas U2OS-ACE2 analizadas por la inmunofluorescencia. La Hoechst teñe manchas de óxido los núcleos. Barra de la escala: μm 40. E. Coloración de la superficie S de las células infectadas U2OS-ACE2 analizadas por cytometry de flujo. Los resultados son representante por lo menos de tres experimentos independientes.

Infectando las variedades de células, expresando las proteínas

Los investigadores primero valorados si las células infectadas SARS-CoV-2 pueden formar real los sincitios. Esto fue hecha utilizando las células del osteosarcoma del hueso de U2OS que expresaban un receptor estable ACE2. Esta variedad de células era seleccionado debido a su forma plana, que a su vez facilita proyección de imagen.

“Entonces preguntamos si TMPRSS2 e IFITM1, IFITM2 e IFITM3 afectan la formación de los sincitios”, los autores del estudio explicamos más lejos su aproximación de la investigación. “Generamos las células del S-Fusible que producían estable cada uno de las cuatro proteínas,” agregan.

Su expresión fue verificada posteriormente por cytometry de flujo o borrar occidental. Combinar estos dos métodos representa una aproximación óptima puesto que el borrar occidental muestra la capacidad limitada para el análisis cuantitativo del multiparámetro.

Finalmente, los investigadores fijados si la otra célula pulsa también los sincitios de la forma sobre la infección SARS-CoV-2. Los mecanismos de la fusión y de su regla por IFITMs y TMPRSS2 eran profundizados caracterizado.

Los sincitios producidos por SARS-CoV-2 infectaron las células

“Aquí, mostramos que las células infectadas SARS-CoV-2 expresan la proteína viral del pico en su superficie y fusible con las células vecinas de ACE2-positive”, explicamos a autores del estudio. “La expresión de la proteína del pico sin ningunas otras proteínas virales acciona la formación de los sincitios,” agregan.

Pero aunque algunas células infectadas con SARS-CoV-2 formen las estructuras sincitiales grandes, esto no fue observada en todos los cultivos celulares. Por lo tanto, puede ser concluido que la formación de los sincitios representa confiado de proceso tipo-relacionado de la célula un probable en un diverso equipo de parámetros.

Los investigadores han demostrado más lejos que TMPRSS2 puede acelerar importante la fusión de la célula-a-célula de SARS-CoV-2-mediated. Tal actividad fusogenic se considera en otros coronaviruses también (es decir, SARS-CoV-1, HCoV-229E, y MERS-CoV).

Por otra parte, IFITMs se muestra para inhibir la fusión S-mediada, con IFITM1 siendo mucho más activo que IFITM2 e IFITM3. Más concretamente, las proteínas de IFITM alteran la rigidez de membranas celulares para parar el proceso de la fusión.

¿Un acontecimiento frecuente - pero qué significa?

“Valdrá el determinar de qué cambios estructurales son accionados por TMPRSS2 en la proteína viral y su receptor, y de cómo estos cambios pueden afectar a las afinidades relativas de las dos proteínas y a la dinámica del proceso de la fusión”, acentúe a los autores del estudio.

Y de hecho, la manera cómo TMPRSS2 frustra la actividad inhibitoria de IFITMs en la formación de los sincitios mediada por SARS-CoV-2 plantea preguntas intrigantes. Sin embargo, esta observación no es sin precedente, puesto que dos otros coronaviruses (HCoV-229E y el humano de palos) también utilizan caminos proteolíticos para romperse lejos de la restricción de IFITM.

En todo caso, el análisis de 41 muestras de los pacientes que murieron de COVID-19 reveló la presencia de daño alveolar extenso y de células multinucleated grandes del pulmón que expresaban el ARN y las proteínas virales por la mitad básicamente de esos individuos.

Por lo tanto, los sincitios se pueden considerar como acontecimiento frecuente en COVID-19 severo. Ahora, la investigación tiene que valorar si también está generada en casos suaves, y está allí los polimorfismos en IFITMs altamente característico para solamente los casos críticos (puesto que algo similar se considera con el virus de gripe).

Estos resultados abren definitivamente la puerta para la evaluación futura de la importancia de sincitios en la difusión y persistencia virales, la desintegración de la configuración alveolar, así como las inmunorespuestas inflamatorias y en COVID-19.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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