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Introspecção nova no processo da infecção SARS-CoV-2

Os pesquisadores canadenses do departamento da neurologia e da neurocirurgia, instituto neurológico de Montreal, universidade de McGill, Montreal, QC, encontraram que o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) pode usar um método original para ganhar a entrada nas pilhas.

O vírus que causa a doença COVID-19 contaminou sobre 13,74 milhão indivíduos e matou mais de 588.000 pessoas em todo o mundo. Foi detectado primeiramente ao fim de dezembro no ano passado, e devido a sua natureza nova, não é sabido muito sobre sua patologia. Os pesquisadores são ainda em processo de desembaraçar a ciência atrás da taxa alta de infectividade deste vírus.

Este estudo novo intitulado, “SARS-CoV-2 usa o endocytosis clathrin-negociado para aceder em pilhas,” foi publicado antes que revisão paritária no bioRxiv* do server da pré-impressão do aberto-acesso.

O vírus e sua patologia

A pandemia COVID-19 afectou quase todos os países através do mundo e não mostra nenhum sinal da diminuição em seu infectiousness, diz os pesquisadores. Chamam este vírus, e este pandémico dos “grandes desafios nunca à comunidade científica.” Os peritos sugerem que seja “vital compreender inteiramente a biologia de SARS-CoV-2”.

O que nós conhecemos agora é que o coronavirus tem proteínas do ponto em sua superfície. Estas glicoproteína do ponto ajudam o vírus a interagir com as superfícies das pilhas de anfitrião pelos receptors deconversão da enzima 2 da pilha (ACE2). Uma vez que esta interacção ocorre, a membrana do vírus e as membranas de pilha fundem, e esta permite que o vírus injecte seu RNA ou material genético na pilha de anfitrião.

Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana. SARS-CoV-2 usa o endocytosis clathrin-negociado para aceder em pilhas. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana. Os usos SARS-CoV-2 clathrin-negociaram o endocytosis para aceder em pilhas. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

ACE2 é uma proteína na superfície de muitos tipos da pilha. É uma enzima que gere as proteínas pequenas - cortando acima o angiotensinogen maior da proteína - que vão então sobre regular funções na pilha.

Usar-se ponto-como a proteína em sua superfície, o vírus SARS-CoV-2 liga a ACE2 - como uma chave que está sendo introduzida em um fechamento - antes da entrada e da infecção das pilhas. Daqui, ACE2 actua como uma entrada celular - um receptor - para o vírus que causa a doença COVID-19.

Os pesquisadores adicionaram que este sistema da membrana das pilhas de anfitrião ou de pilhas eucarióticas é uma defesa celular importante contra vírus e micróbios de invasão. Contudo, os vírus tendem a aceder nas pilhas contorneando este mecanismo complexo. As drogas antivirosas visam este nível de entrada celular do vírus, elas escreveram.

Taxas de infecção do vírus

A equipe escreveu que os números dos casos CVOD-19 confirmados e o número de pessoas real contaminado puderam ser diferentes. Disseram que os testes do anticorpo revelaram que 3 a 20 por cento de determinadas comunidades têm sido contaminados já pelo vírus, indicando suas taxas altas de infectiousness. Estas taxas de infecção na comunidade são distantes abaixo daquelas exigidas para a imunidade do rebanho, pesquisadores adicionados.

Como o vírus incorpora as pilhas? Que é sabido?

A equipe dos pesquisadores explicou que o vírus tem uma glicoproteína do ponto da transmembrana (s) que fosse capaz de formar “homotrimers.” A proteína de S tem os subdomínios S1 e S2. Aqui os códigos S1 para o domínio receptor-obrigatório que permite o vírus ligue às pilhas de anfitrião e ao subdomínio S2 têm um domínio da transmembrana que permita que a membrana do vírus funda com a membrana de pilha do anfitrião. O receptor em que a glicoproteína de S liga é a enzima deconversão 2 (ACE2) que esta presente nas pilhas de anfitrião. Uma vez que a proteína de S liga ao ACE2, quebra-se no S1 e no S2 pelo “tipo protease TMPRSS2 do serine da transmembrana de II”, uma enzima de fenda. Um outro furin da enzima activa o subdomínio S2 que permite a fusão da membrana viral e celular e a entrada do RNA viral.

A proteína do ponto SARS-CoV-2 liga à superfície das pilhas HEK-293 que expressam ACE2. (a) As pilhas HEK-293, o selvagem-tipo (fileira superior das imagens) ou estàvel expressar ACE2 (fileira inferior das imagens) foram incubados com proteína refinado, de His6-tagged do ponto e com transferrin etiquetado alexa-647 para o minuto 30 em 4°C. A seguinte lavagem de PBS, as pilhas era fixa e manchada com DAPI para revelar núcleos, com um anticorpo que reconhece selectivamente ACE2, e com um anticorpo que reconhece a etiqueta do resumo His6 da proteína do ponto. Escale barras = o µm 40 o µm para as baixas imagens do mag e 10 para inserir mais alto do mag do composto. (b) A experiência executada como em A salvo que as pilhas HEK-293 eram momentaneamente ácido lavado antes da fixação. Escale barras = o µm 40 o µm para as baixas imagens do mag e 10 para inserir mais alto do mag do composto.
A proteína do ponto SARS-CoV-2 liga à superfície das pilhas HEK-293 que expressam ACE2. (a) As pilhas HEK-293, o selvagem-tipo (fileira superior das imagens) ou estàvel expressar ACE2 (fileira inferior das imagens) foram incubados com proteína refinado, de His6-tagged do ponto e com transferrin etiquetado alexa-647 para o minuto 30 em 4°C. A seguinte lavagem de PBS, as pilhas era fixa e manchada com DAPI para revelar núcleos, com um anticorpo que reconhece selectivamente ACE2, e com um anticorpo que reconhece a etiqueta do resumo His6 da proteína do ponto. Escale barras = o µm 40 o µm para as baixas imagens do mag e 10 para inserir mais alto do mag do composto. (b) A experiência executada como em A salvo que as pilhas HEK-293 eram momentaneamente ácido lavado antes da fixação. Escale barras = o µm 40 o µm para as baixas imagens do mag e 10 para inserir mais alto do mag do composto.

Endocytosis

As proteínas do revestimento do vírus assim não incorporam a pilha de anfitrião. O que entra é RNA viral. Uma outra teoria é que o complexo ACE2/SARS-CoV-2 encadernado na membrana de pilha está tragado no conjunto pela membrana de pilha pelo processo de endocytosis. Este endocytosis inclui proteínas do capsid.

Dois métodos do endocytosis do complexo inteiro do receptor virus/ACE2 foram relatados na literatura científica. Estes são;

  • endocytosis Clathrin-negociado (CME)
  • processo Clathrin-independente

Que foram feitas e que a equipe encontrou?

Para este estudo, a equipe tomou primeiramente a proteína refinada da glicoproteína do ponto. Usaram o lentivirus pseudotyped com glicoproteína do ponto. A simulação inteira mostrou que o SARS-CoV-2 poderia se submeter ao endocytosis rápido na membrana de pilha após a ligação aos receptors.

Usaram então inibidores químicos específicos para parar cada um das etapas. Os resultados revelaram que esta entrada do complexo do vírus e do receptor é com o endocytosis clathrin-negociado. A equipe escreveu, “assim, parece que SARS-CoV-2 contrata primeiramente a membrana de plasma, a seguir incorpora ràpida o lúmen do sistema endosomal, sugerindo fortemente que a fusão da membrana viral ocorra com a membrana do lumenal dos endosomes.”

Conclusões e implicações

A equipe explicou esses Chloroquine (CQ) e hydroxychloroquine (HCQ) - as drogas antimaláricas que eram inicialmente provavelmente bem sucedidas em tratar as caixas COVID-19 são sabidas para cronometrar este endocytosis negociado clathrin. O Chlorpromazine, uma droga usada na doença psiquiátrica, é sabido igualmente para interromper este processo de endocytosis que a equipe escreveu. Os pesquisadores escreveram que seu encontrar é enorme significativo porque se os inibidores químicos a este endocytosis negociado clathrin poderiam ser desenvolvidos, uma droga possível para impedir a infecção SARS-CoV-2 poderia ser desenvolvida. Disseram que o endocytosis clathrin-negociado “deve ser considerado como um caminho celular chave em todas as telas futuras do alvo da droga” para COVID-19.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • SARS-CoV-2 uses clathrin-mediated endocytosis to gain access into cells Armin Bayati, Rahul Kumar, Vincent Francis, Peter S. McPherson bioRxiv 2020.07.13.201509; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.13.201509
Dr. Ananya Mandal

Written by

Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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