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Catalase antioxidante comum da enzima como o tratamento COVID-19

A pandemia COVID-19 espalhou através do mundo inteiro, causando sobre 13,75 milhão infecções confirmadas e sobre 589.000 mortes até aqui. Muitas drogas antivirosas do largo-espectro foram tentadas na tentativa de prender a propagação da pandemia. Mas nenhuma vacina ou terapia específica têm sido encontradas até agora, assim que significa que somente a gestão de suporte foi o essencial.

Um papel novo pelos pesquisadores dos EUA e da China e publicados no bioRxiv* do server da pré-impressão discute em julho de 2020 uma droga nova baseada na enzima do catalase, que poderia fazer uma parte vital em reduzir a inflamação associada com a doença COVID-19 progressiva e severa. Mesmo que o mecanismo da doença não seja claro até agora, a evidência disponível aponta à ocorrência da síndrome da tempestade do cytokine.

Mecanismo propor da acção e síntese de nanocapsules do catalase. (a) Um diagrama esquemático que ilustra que um nível elevado de explorador de saída de quadriculação causa ferimento oxidativo, promove a réplica viral, e provoca a síndrome da tempestade do cytokine nos pacientes COVID-19. (b) Os caminhos de reacção do explorador de saída de quadriculação, sugerindo aquele que elimina H2O2 são a chave a minimizar a formação de explorador de saída de quadriculação a jusante. (c) A síntese de nanocapsules do catalase pela polimerização in situ de MPC e de BIS em torno das moléculas individuais do catalase que exibem a meia-vida melhorada da estabilidade e da circulação.
Mecanismo propor da acção e síntese de nanocapsules do catalase. (a) Um diagrama esquemático que ilustra que um nível elevado de explorador de saída de quadriculação causa ferimento oxidativo, promove a réplica viral, e provoca a síndrome da tempestade do cytokine nos pacientes COVID-19. (b) Os caminhos de reacção do explorador de saída de quadriculação, sugerindo aquele que elimina H2O2 são a chave a minimizar a formação de explorador de saída de quadriculação a jusante. (c) A síntese de nanocapsules do catalase pela polimerização in situ de MPC e de BIS em torno das moléculas individuais do catalase que exibem a meia-vida melhorada da estabilidade e da circulação.

Que é síndrome da tempestade do Cytokine?

Em alguns pacientes ou depois do tratamento com determinadas drogas, há um fenômeno caracterizado por dano multiorgan severo causado pela superproduçao do cytokine. Algumas circunstâncias em que esta ocorre incluem transplantações de órgão, a doença auto-imune, a imunoterapia do cancro, e infecções virais. Pode ser fatal em algumas situações se não controlado correctamente e é chamado a síndrome da tempestade do cytokine.

A gestão imediata consiste reduzir os níveis excessivos de inflamação e de resposta imune descontrolada. Isto envolve o immunosuppression como com os esteróides, imunoglobulina intravenosa, e as drogas específicas que visam um ou as outro dos cytokines envolvidos, como o tocilizumab, um construtor IL-6.

O estudo: Reduzindo a produção do explorador de saída de quadriculação

Contudo, o estudo actual tomou uma outra rota, olhando a possibilidade de intervenção a segundo nível, isto é, abafando a produção de espécie reactiva do oxigênio (ROS) que correlaciona com a inflamação, dano do órgão devido a ferimento oxidativo aos lipidos da membrana, ADN e oxidação da proteína, induzindo o apoptosis da pilha. Uns níveis mais altos do explorador de saída de quadriculação são ligados igualmente a uns níveis mais altos de infecção viral e de réplica.

Os pesquisadores testaram o uso de uma droga que pudesse regular o nível de explorador de saída de quadriculação. O explorador de saída de quadriculação é os metabolitos do oxigênio que são oxidante poderosos, gerados na maior parte pela corrente de transporte do elétron nas mitocôndria e no citocromo P450, mas igualmente através da oxidase as enzimas encontraram em muitas pilhas, especialmente endothelium e fagócito.

Geração do explorador de saída de quadriculação

O processo de geração do explorador de saída de quadriculação começa com os aníons do superoxide, que sendo instável são convertidos ràpida a H2O2 ou a água oxigenada, através do dismutase do superoxide. Isto pode ser convertido ao oxigênio e à água através do catalase da enzima, ou a HOCl através do myeloperoxidase (MPO), ou à água através do complexo da glutatione/peroxidase da glutatione (GSH/GPX).

Se as enzimas antioxidantes são deficientes, ou se o explorador de saída de quadriculação está produzido em quantidades excessivas, H2O2 pode acumular nos tecidos, causando dano oxidativo da proteína e produzindo mais explorador de saída de quadriculação. Assim, é vital obter livrado deste produto químico quando esta presente nas grandes quantidades.

Inversamente, o explorador de saída de quadriculação é peça do armamento de corpo contra infecções, e igualmente uma parte essencial do mecanismo da sinalização de corpo. Sua geração é essencial às leucócito de recrutamento às feridas, modular a resposta imune. Assim, é indispensável abrandar a produção excessiva de explorador de saída de quadriculação um pouco do que suprimem completamente. Isto podia igualmente restaurar a função imune ao normal.

O papel do Catalase

O Catalase é a enzima a mais abundante e a mais eficaz para dividir H2O2. Encontra-se no fígado, nas pilhas vermelhas, e nas pilhas alveolares do pulmão. Pode decompr 107 moléculas de H2O2 dentro de um segundo. O problema é que esta enzima é instável.

Catalase de estabilização

Para para ser usado como um terapêutico, o catalase tem que ser estabilizado. Para fazer este, os pesquisadores encerraram o catalase em um escudo fino do polímero através da polimerização in situ, usando hidrocloro do phosphorylcholine do methacryloyloxyethyl dos monómeros (MPC) os 2 e do methacrylamide do n (3-aminopropyl) (APM), e N, methylenebisacrylamide de N' - (BIS) como o crosslinker.

A polimerização cerca cada molécula individual do catalase, formando os nanocapsules ou o n (CAT). A estrutura de escudo fina impede a enzima divida mas permite que H2O2 passe completamente prontamente. Assim, o n (CAT) é fornecido em uma fase altamente activa, com a estabilidade excelente e uma meia-vida mais longa.

De facto, o n (CAT) tem a melhor estabilidade térmica, retendo 90% da estabilidade após a incubação no amortecedor em 37Co comparado à enzima nativa, e 87% após a incubação com o trypsin, 100% após o armazenamento em 4Co ou em 25Co, e mais de 90% após a liofilização.

Protecção contra ferimento oxidativo

Os pesquisadores quiseram examinar a capacidade desta droga para impedir ferimento oxidativo em tecidos de pulmão, usando pilhas epiteliais alveolares do pulmão humano. Cultivaram estas pilhas com n (CAT) em concentrações diferentes e encontraram que permaneceram viáveis, ruling para fora toda a citotoxidade.

Cultivaram então as pilhas com o n (CAT) seguido pela adição de H2O2, quando a viabilidade 100% foi observada após 12 horas. Isto indica a capacidade protectora contra ferimento oxidativo. Na terceira etapa, cultivaram as pilhas com H2O2 e adicionaram então n (CAT) à cultura celular ferida. A viabilidade, que tinha deixado cair a 50% melhorou a 73%, mostrando sua capacidade para ajudar pilhas danificadas a regenerar.

Regulando a resposta imune

A parte seguinte da experiência foi visada que estuda a capacidade de n (CAT) para regular a produção do cytokine desde que a secreção excessiva do cytokine por leucócito ativadas é instrumental em induzir o hyperinflammation em COVID-19 severo. Quando as pilhas brancas foram cultivadas com o lipopolysaccharide sozinho, sem n (CAT), a produção de TNF-a e IL-10 eram significativamente mais altos do que quando foi cultivada com n (CAT). Na última situação, os níveis do cytokine eram similares àqueles encontrados com pilhas não-ativadas. Assim, esta enzima pode actuar como um immunoregulator também.

Protecção contra ferimento epitelial Leucócito-Induzido

Quando as pilhas brancas e as pilhas alveolares de H2O2-injured co-foram cultivadas, a viabilidade deixou cair de 85% a 71%. Adicionar em n (CAT) restaurou a viabilidade em uma maneira dependente da dose, 82% a 91% em doses de 8 a 40 μg/mL. Quando co-cultivadas com leucócito ativadas, as pilhas epiteliais alveolares mostraram a viabilidade de somente 67%, mas esta aumentou com a adição de n (CAT) em uma maneira dependente da dose, 78% a 91%. Assim, n (CAT) protege as pilhas alveolares de ferimento por leucócito ativadas.

Os pesquisadores igualmente encontraram que n (CAT) persiste na circulação para uma duração mais longa do que a enzima nativa. Quando administrado intratracheally pelo nebulization, é retido principalmente dentro do pulmão.

Supressão de cargas virais

Que era o efeito de n (CAT) em cargas virais? Os pesquisadores observaram que a carga viral nos reso expor ao vírus caiu intranasally ràpida após dois dias, mas em um animal, caiu em apenas um dia. O mesmo foi visto com a administração intravenosa do vírus. Assim, n (CAT) podia suprimir a réplica viral nos reso. Contudo, não causa mudanças tóxicas no fígado ou no rim.

Benefícios ao uso de n (CAT)

Há diversas vantagens ao uso do catalase na terapia de COVID-19 severo. Tem efeitos anti-inflamatórios e protectores em pilhas alveolares do epitélio nos modelos animais. É visivelmente seguro. É já dentro uso como um aditivo de alimento e um suplemento dietético. Sua fabricação é praticável, como mostrado por um projecto piloto.

Assim, os pesquisadores dizem, “em contraste com o foco actual em vacinas e as drogas antivirosas, esta podem fornecer uma solução terapêutica eficaz para a pandemia, assim como o tratamento do hyperinflammation geralmente.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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