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Catalasa antioxidante común de la enzima como tratamiento COVID-19

El pandémico COVID-19 se ha extendido a través del mundo entero, causando sobre 13,75 millones de infecciones confirmadas y sobre 589.000 muertes hasta ahora. Muchas drogas antivirus del amplio-espectro se han intentado en un intento por arrestar la extensión del pandémico. Pero no se ha encontrado ningunas vacunas o terapias específicas hasta ahora, así que significa que solamente la administración de apoyo ha sido el apoyo principal.

Un nuevo papel de los investigadores de los E.E.U.U. y de la China y publicados en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar discute en julio de 2020 una nueva droga basada en la enzima de la catalasa, que podría hacer una parte vital en reducir la inflamación asociada a la enfermedad progresiva y severa COVID-19. Aunque el mecanismo de la enfermedad no está sin obstrucción hasta ahora, las pruebas disponibles apuntan al acontecimiento del síndrome de la tormenta del cytokine.

Mecanismo propuesto de la acción y síntesis de los nanocapsules de la catalasa. (a) Un diagrama esquemático que ilustra que un nivel elevado de ROS causa daño oxidativo, asciende la réplica viral, y acciona síndrome de la tormenta del cytokine en los pacientes COVID-19. (b) Los caminos de reacción del ROS, sugiriendo eso que elimina H2O2 son la llave a disminuir la formación de ROS rio abajo. (c) La síntesis de los nanocapsules de la catalasa por la polimerización in situ de MPC y del BIS alrededor de las moléculas individuales de la catalasa que exhiben semivida perfeccionada de la estabilidad y de la circulación.
Mecanismo propuesto de la acción y síntesis de los nanocapsules de la catalasa. (a) Un diagrama esquemático que ilustra que un nivel elevado de ROS causa daño oxidativo, asciende la réplica viral, y acciona síndrome de la tormenta del cytokine en los pacientes COVID-19. (b) Los caminos de reacción del ROS, sugiriendo eso que elimina H2O2 son la llave a disminuir la formación de ROS rio abajo. (c) La síntesis de los nanocapsules de la catalasa por la polimerización in situ de MPC y del BIS alrededor de las moléculas individuales de la catalasa que exhiben semivida perfeccionada de la estabilidad y de la circulación.

¿Cuál es síndrome de la tormenta del Cytokine?

En algunos pacientes o después del tratamiento con ciertas drogas, hay un fenómeno caracterizado por el daño multiorgan severo causado por la superproducción del cytokine. Algunas condiciones en las cuales ésta ocurre incluyen trasplantes de órgano, enfermedad autoinmune, inmunoterapia del cáncer, e infecciones virales. Puede ser fatal en algunas situaciones si no manejadas correctamente y se llama el síndrome de la tormenta del cytokine.

La administración inmediata consiste en el reducir de los niveles excesivos de inflamación y de inmunorespuesta incontrolada. Esto implica la immunosupresión como con los esteroides, inmunoglobulina intravenosa, y las drogas específicas que apuntan uno u otra de los cytokines implicados, por ejemplo tocilizumab, un molde IL-6.

El estudio: Reducir la producción del ROS

Sin embargo, el estudio actual tomó otra ruta, observando la posibilidad de la intervención en el segundo nivel, es decir, acallando la producción de especie reactiva del oxígeno (ROS) que correlaciona con la inflamación, daño del órgano debido al daño oxidativo a los lípidos de la membrana, DNA y oxidación de la proteína, induciendo apoptosis de la célula. Niveles más altos del ROS también se conectan a niveles más altos de infección viral y de réplica.

Los investigadores probaron el uso de una droga que puede regular el nivel de ROS. El ROS es los metabilitos del oxígeno que son oxidantes potentes, generados sobre todo por la cadena de transporte del electrón en las mitocondrias y el citocromo P450, pero también vía la oxidasis las enzimas encontraron en muchas células, especialmente endotelio y fagocitos.

Generación del ROS

El proceso de la generación del ROS comienza con los aniones del superóxido, que siendo inestable se convierten rápidamente a H2O2 o al peróxido de hidrógeno, vía la dismutasa del superóxido. Esto se puede convertir al oxígeno y al agua a través de la catalasa de la enzima, o a HOCl vía el myeloperoxidase (MPO), o al agua a través del complejo del glutatión/de la peroxidasa del glutatión (GSH/GPX).

Si las enzimas antioxidantes son deficientes, o si el ROS se produce en cantidades excesivas, H2O2 puede acumular en los tejidos, causando daño oxidativo de la proteína y produciendo más ROS. Así, es vital librarse de esta substancia química cuando está presente en granes cantidades.

Inversamente, el ROS es parte del armamento de la carrocería contra infecciones, y también una parte esencial del mecanismo de la transmisión de señales de la carrocería. Su generación es esencial para los leucocitos de reclutamiento para las heridas, modular la inmunorespuesta. Así, es necesaria atenuar la producción excesiva de ROS bastante que las en conjunto. Esto podía también restablecer la función inmune a normal.

El papel de la catalasa

La catalasa es la enzima más abundante y más efectiva para analizar H2O2. Se encuentra en el hígado, los glóbulos rojos, y las células alveolares del pulmón. Puede descomponer 107 moléculas de H2O2 dentro de un segundo. El problema es que esta enzima es inestable.

Catalasa que se estabiliza

Para ser utilizado como terapéutico, la catalasa tiene que ser estabilizada. Para hacer esto, los investigadores incluyeron la catalasa en una granada fina del polímero vía la polimerización in situ, usando los 2 clorhidratos del phosphorylcholine del methacryloyloxyethyl (MPC) de los monómeros y del methacrylamide de la n (3-aminopropyl) (APM), y N, methylenebisacrylamide de N' - (BIS) como el crosslinker.

La polimerización rodea cada molécula individual de la catalasa, formando los nanocapsules o n (CAT). La estructura de granada fina evita la enzima analice pero permite que H2O2 pase a través fácilmente. Así, la n (CAT) se suministra en un escenario altamente activo, estabilidad excelente y una semivida más larga.

De hecho, la n (CAT) tiene mejor estabilidad térmica, conservando el 90% de estabilidad después de la incubación en almacenador intermedio en 37Co comparado a la enzima nativa, y el 87% después de la incubación con tripsina, 100% después de almacenamiento en 4Co o 25Co, y más el de 90% después de liofilizar.

Protección contra daño oxidativo

Los investigadores quisieron examinar la capacidad de esta droga de evitar daño oxidativo en tejidos pulmonares, usando las células epiteliales alveolares del pulmón humano. Cultivaron estas células con n (CAT) en diversas concentraciones y encontraron que seguían siendo viables, eliminando cualquier citotoxicidad.

Entonces cultivaron las células con n (CAT) seguida por la adición de H2O2, cuando la viabilidad 100% fue observada después de 12 horas. Esto indica la capacidad protectora contra daño oxidativo. En el tercer paso, cultivaron las células con H2O2 y después agregaron n (CAT) al cultivo celular herido. La viabilidad, que había caído hasta el 50% perfeccionó hasta el 73%, mostrando su capacidad de ayudar a las células dañadas a regenerar.

Regulación de la inmunorespuesta

La parte siguiente del experimento fue dirigida que estudiaba la capacidad de n (CAT) de regular la producción del cytokine puesto que la secreción excesiva del cytokine por los leucocitos activados es instrumental en inducir el hyperinflammation en COVID-19 severo. Cuando las células blancas fueron cultivadas con el lipopolysaccharide solo, sin n (CAT), la producción de TNF-a e IL-10 eran importante más altos que cuando fueron cultivados con n (CAT). En la última situación, los niveles del cytokine eran similares a ésos encontrados con las células no activadas. Así, esta enzima puede actuar como immunoregulator también.

Protección contra daño epitelial Leucocito-Inducido

Cuando las células blancas y las células alveolares de H2O2-injured co-fueron cultivadas, la viabilidad cayó a partir de la 85% hasta el 71%. El agregar en n (CAT) restableció viabilidad de una manera dosis-relacionada, a partir la 82% al 91% en las dosis de 8 a 40 μg/mL. Cuando co-estaban cultivadas con los leucocitos activados, las células epiteliales alveolares mostraron la viabilidad del solamente 67%, pero ésta aumentó con la adición de n (CAT) de una manera dosis-relacionada, a partir la 78% al 91%. Así, n (CAT) protege las células alveolares contra daño por los leucocitos activados.

Los investigadores también encontraron que n (CAT) persiste en la circulación para una duración más larga que la enzima nativa. Cuando es administrado en intratraqueal por el nebulization, se conserva principal dentro del pulmón.

Supresión de cargas virales

¿Cuál era el efecto de n (CAT) sobre cargas virales? Los investigadores observaron que la carga viral en los macacos de la India expuestos al virus cayó intranasal rápidamente después de dos días, pero en un animal, cayó en apenas un día. Lo mismo fue vista con la administración intravenosa del virus. Así, n (CAT) podía suprimir la réplica viral en macacos de la India. Sin embargo, no causa cambios tóxicos en el hígado o el riñón.

Ventajas al uso de n (CAT)

Hay varias ventajas al uso de la catalasa en la terapia de COVID-19 severo. Tiene efectos antiinflamatorios y protectores sobre las células alveolares del epitelio en los modelos animales. Es perceptiblemente seguro. Es ya funcionando como un aditivo alimenticio y suplemento dietético. Su manufactura es posible, como se muestra por un proyecto piloto.

Así, los investigadores dicen, “en contraste con el foco actual en vacunas y las drogas antivirus, ésta pueden ofrecer una solución terapéutica efectiva para el pandémico, así como el tratamiento del hyperinflammation en general.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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