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La technologie d'inauguration a pu améliorer le rendement thérapeutique des nanomedicines

Les chercheurs de l'institut de Moscou de la physique et de la technologie et de leurs collègues d'institut de Shemyakin-Ovchinnikov de chimie de Bioorganic et d'institut de physique générale de Prokhorov de l'Académie des sciences russe ont développé une technologie d'avant-garde pour résoudre un problème principal qui a évité l'introduction des médicaments nouveaux dans la pratique clinique pendant des décennies. La solution neuve prolonge la circulation sanguine pour pratiquement n'importe quel nanomedicine, amplifiant son rendement thérapeutique. L'étude des chercheurs russes était publiée en génie biomédical de nature et a été décrite dans la partie des nouvelles et des vues du tourillon.

Le développement de la chimie médicale puisque le siècle 19th tardif a mené au passage à partir du médicament traditionnel aux médicaments avec des formules chimiques strictement définies. En dépit d'être environ 150 années, ce paradigme est à la base toujours de la majorité absolue de médicaments modernes. Leurs molécules actives tendent à remplir un fonctionnement simple : activez ou neutralisez un certain récepteur.

Cependant, depuis les années 1970 beaucoup de laboratoires avaient poursuivi les médicaments de la deuxième génération qui mettraient en application des actions complexes multiples simultanément. Par exemple, recensez les cellules cancéreuses par l'intermédiaire d'une gamme des caractères indicateurs biochimiques, signalez l'emplacement de tumeur au médecin, et détruisez par la suite toutes les cellules malignes par l'intermédiaire des toxines et du chauffage.

Puisqu'une molécule ne peut pas remplir tous ces fonctionnements, plus grande structure supramoléculaire, ou nanoparticle, doit être employé.

Cependant, en dépit de l'énorme variété de nanomaterials développés jusqu'à présent, seulement les plus simples avec des fonctionnements hautement spécifiques l'ont transformée en pratique clinique. Le principal problème en employant les nanoparticles thérapeutiques doit faire avec le rendement étonnant de notre système immunitaire. Au-dessus des millénaires, l'évolution a perfectionné la capacité du corps humain d'éliminer les entités étrangères nanosized, des virus pour fumer des particules.

Une fois administrés dans des doses raisonnables, la plupart des nanoparticles artificiels sont libérés de la circulation sanguine par le système immunitaire en simples minutes ou même secondes. Cela des moyens n'importe comment sophistiqué les médicaments sont, la majorité de la dose n'aura pas même une occasion de contacter l'objectif, mais affectera des tissus sains, habituellement d'une voie toxique.

En leur papier récent, une équipe des chercheurs russes aboutis par la maxime Nikitin, qui dirige le laboratoire de nanobiotechnologie à MIPT, proposé une technologie universelle d'inauguration qui prolonge de manière significative la circulation sanguine et améliore le rendement thérapeutique de divers nanoagents, sans rendre nécessaire leur modification.

La technologie exploite le fait que le système immunitaire élimine soutenu le vieux, « a expiré » des hématies -- environ 1% par jour chez l'homme -- de la circulation sanguine.

Nous avons présumé que si nous intensifiions légèrement ce procédé naturel, nous pourrions duper le système immunitaire. Tandis que ce va bien aux hématies libérantes occupées, moins d'attention est donnée au jeu des nanoparticles thérapeutiques. D'une manière primordiale, nous avons voulu distraire le système immunitaire de la voie la plus douce, idéalement par l'intermédiaire des mécanismes innés du fuselage plutôt que par les substances artificielles. »

Maxime Nikitin, chef de laboratoire de nanobiotechnologie à MIPT

L'équipe a trouvé une solution élégante, qui les souris de injection impliquées avec des anticorps rouges de cellule-détail de sang. Ce sont des molécules formant la base du système immunitaire mammifère. Elles identifient les entités qui doivent être enlevées du fuselage, dans ce cas GR. Le droit prouvé d'hypothèse, et une petite dose d'anticorps -- 1,25 milligrammes par kilogramme de poids corporel -- s'est avéré être très efficace, étendant la circulation sanguine des nanoparticles des dizaines de fois. Le compromis était très modéré, avec les souris montrant une simple goutte de 5% dans des niveaux de GR, qui est deux fois moins que ce qui qualifie comme anémie.

Les chercheurs ont constaté que leur approche, appelée le « cytoblockade » du système mononucléaire de phagocyte, s'appliquait universellement à tous les nanoparticles. Elle a prolongé les temps de circulation pour les points minuscules de tranche de temps mesurant juste 8 nanomètres, 100 particules d'échelle moyenne de nanomètre, et les grandes de taille d'un micron, ainsi que les nanoagents les plus avancés reconnus pour l'usage sur des êtres humains : les liposomes polymère-enduites de la « furtivité », qui se déguisent sous une couche hautement inerte de polyéthylène glycol pour se cacher du système immunitaire. En même temps, le cytoblockade ne nuit pas la capacité du fuselage de défendre hors circuit des bactéries (microparticules naturelles) dans la circulation sanguine, dans les petites doses et dans le cas de la sepsie.

Il y a un large éventail d'applications de nanoparticle rendues possibles par la technologie neuve. Dans une séries d'expériences sur des souris, les chercheurs ont réalisé une amélioration spectaculaire dans la soi-disant distribution active des nanoagents aux cellules.

Elle concerne des nanoparticles équipés d'une molécule spéciale pour identifier des cellules cibles. Un exemple emploierait l'anticorps contre le récepteur CD4 qui recense des cellules de T. La distribution de médicament à ces cellules serait utile pour traiter maladies auto-immune et autres. L'admission d'un cytoblockade chez les souris a fourni une augmentation de temps de circulation de nanoparticle de 3-5 mn habituelles à au-dessus d'une heure. Sans cytoblockade, le jeu était trop rapide, et aucun grippement de la cellule cible ne pourrait être réalisé, mais après cytoblockade les agents ont montré le rendement de désignation d'objectifs particulièrement élevé, qui était à l'égal de celui a réalisé in vitro. L'expérience met en valeur l'énorme potentiel de la technologie neuve non seulement pour améliorer le rendement des agents nanosized, mais pour activer ces précédemment complet inefficaces in vivo.

L'équipe a continué pour expliquer les possibilités d'application de leur technologie au traitement du cancer, avec le cytoblockade activant la distribution par magnétisme guidée jusqu'à 23 fois plus efficace des nanoparticles à la tumeur (fig. 1). Cette technique de la distribution utilise un champ magnétique pour guider, orienter, et maintenir les agents magnétiques dans une tumeur pour réduire la toxicité systémique. Une telle distribution est procurable pour des nanoparticles mais pas des molécules. L'étude indique un traitement efficace de mélanome utilisant les liposomes chargées avec de la magnétite et la doxorubicine de substance chimiothérapeutique, qui étaient complet inutiles sans utilisation des anticorps aux hématies. La distribution magnétique améliorée a été montrée pour cinq types de tumeurs de nature différente, y compris le mélanome et le cancer du sein.

« Nous avons observé une distribution nanoagent améliorée avec chaque type de cancer que nous avons fait fonctionner des expériences pour. C'est en particulier que la méthode a travaillé aux cellules tumorales humaines présentées dans des souris, » co-auteur commenté important Ivan Zelepukin d'étude, un chercheur junior à l'institut de RAS de la chimie de Bioorganic et MIPT.

Notamment, la technologie neuve a activé une amélioration thérapeutique pour un agent liposomique disponible dans le commerce reconnu pour l'usage sur des êtres humains. Ceci signifie que le cytoblockade fournit non seulement des possibilités thérapeutiques neuves mais améliore également celles qui existent maintenant.

Les auteurs de la mention de papier que le rendement amélioré de nanoparticle a attentivement marquée avec la prolongation du temps de circulation sanguine. Que la corrélation pourrait être déterminée suivre hautement une technique sensible de quantification de particules magnétiques s'est développé par l'équipe. Elle active trouver la cinétique de l'élimination de particules de la circulation sanguine d'une voie non envahissante - c.-à-d., sans sang entraînant.

« Cette méthode a fait plus que nous permettent d'effectuer des mesures en temps réel du teneur de particules dans la circulation sanguine. Elle a activé l'étude de totalité, parce qu'il n'aurait pas été possible de ne mesurer de tels énormément de profils cinétiques de nanoparticle suivre aucune autre méthode existante dans un temps raisonnable, » a dit Petr Nikitin, un co-auteur de l'étude et le chef du laboratoire de Biophotonics à l'institut de physique générale de RAS.

La technologie developpée récemment est particulièrement prometteuse en termes de traduction pour l'utilisation clinique, parce que les anticorps anti-D, qui grippent aux hématies RhD-positives, ont été longtemps reconnus pour la demande de règlement de la thrombopénie immunisée et la prévention de la maladie de rhésus. Par conséquent, l'évaluation de la technologie neuve chez l'homme peut commencer dans le futur le plus proche utilisant les médicaments déjà approuvés.

« Il y a aucun doute que l'action combinée des nanomedicines avec des anticorps anti-GR anti-D ou améliorés existants du prochain rétablissement ne devrait être examiné dans les tests cliniques rigoureux. Cependant, nous nous sentons très optimistes au sujet de cette technologie et ses applications aux maladies sévères qui exigent la distribution visée de médicament, y compris le cancer, » maxime Nikitin ont ajouté. « Maintenant que cette étude de sept ans complexe a été publiée, nous effectuerons tout effort de le traduire en pratique clinique. Pour cette raison, nous recherchons des collaborateurs et des collègues actifs intéressés à joindre l'équipe. »

Puisque la technologie de cytoblockade est universelle en termes de nanoagents compatibles et n'exige pas leur modification, elle a le potentiel de devenir essentiellement plus productive que PEGylation, qui a été développé pendant les années 70 et a depuis provoqué une industrie milliardaire des médicaments « de circulation prolongée », avec des douzaines de médicaments cliniquement reconnus.

Les auteurs croient que la technologie proposée peut des portes ouvertes pour in vivo l'usage des nanoagents les plus avancés avec l'orientation primaire sur la fonctionnalité plutôt que des caractéristiques de la furtivité. Des nanomaterials biomédicaux nouveaux fabriqués selon les idées les plus graduelles en science des matériaux peuvent être instantanément introduits dans la recherche en matière des sciences de la vie in vivo et alors rapidement se perfectionner pour l'utilisation clinique.

Source:
Journal reference:

Nikitin, M.P., et al. (2020) Enhancement of the blood-circulation time and performance of nanomedicines via the forced clearance of erythrocytes. Nature Biomedical Engineering. doi.org/10.1038/s41551-020-0581-2.