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La tecnologia approfondita ha potuto migliorare il risparmio di temi terapeutico dei nanomedicines

I ricercatori dall'istituto di Mosca di fisica e della tecnologia e dai loro colleghi dall'istituto di Shemyakin-Ovchinnikov di chimica di Bioorganic e dall'istituto di fisica generale di Prokhorov dell'accademia delle scienze russa hanno sviluppato una tecnologia dell'innovazione per risolvere un problema chiave che ha impedito l'introduzione delle droghe novelle in pratica clinica per le decadi. La nuova soluzione prolunga la circolazione sanguigna per virtualmente tutto il nanomedicine, amplificante il suo risparmio di temi terapeutico. Lo studio dei ricercatori russi è stato pubblicato nell'assistenza tecnica biomedica della natura ed è stato descritto nella sezione delle notizie & delle visualizzazioni del giornale.

Lo sviluppo di chimica medica poiché il secolo tardoth 19 piombo alla transizione da medicina tradizionale alle droghe con le formule chimiche rigorosamente definite. Malgrado avere circa 150 anni, questo paradigma ancora è alla base della maggioranza assoluta dei farmaci moderni. Le loro molecole attive tendono ad eseguire una funzione semplice: attivi o disattivi un determinato ricevitore.

Tuttavia, dagli anni 70 molti laboratori stanno perseguendo le droghe di prossima generazione che applicherebbero simultaneamente gli atti complessi multipli. Per esempio, identifichi le cellule tumorali via un intervallo delle indicazioni biochimiche, segnali la posizione del tumore al medico e successivamente distrugga tutte le celle maligne via le tossine ed il riscaldamento.

Poiché una molecola non può eseguire tutta la queste funzioni, più grande struttura sovramolecolare, o nanoparticella, deve essere usato.

Tuttavia, malgrado la varietà enorme di nanomaterials sviluppati fin qui, soltanto quei più semplici con le funzioni altamente specifiche la hanno trasformata pratica clinica. Il problema principale nel usando le nanoparticelle terapeutiche riguarda il risparmio di temi stupefacente del nostro sistema immunitario. Durante i millenni, l'evoluzione ha perfezionato la capacità del corpo umano di eliminare le entità non Xeros nanosized, dai virus per fumare le particelle.

Una volta amministrate nelle dosi ragionevoli, la maggior parte delle nanoparticelle artificiali sono annullate dalla circolazione sanguigna dal sistema immunitario nei meri minuti o persino secondi. Quello mezzi non importa come sofisticato le droghe sia, la maggior parte della dose nemmeno avrà una probabilità contattare l'obiettivo, ma pregiudicherà i tessuti sani, solitamente in un modo tossico.

In loro documento recente, un gruppo dei ricercatori russi piombo dal massimo Nikitin, che dirige il laboratorio di nanobiotecnologia a MIPT, ha proposto una tecnologia universale approfondita che prolunga significativamente la circolazione sanguigna e migliora il risparmio di temi terapeutico di diversi nanoagents, senza necessitare la loro modifica.

La tecnologia sfrutta il fatto che il sistema immunitario elimina continuamente il vecchio, “ha espirato„ globuli rossi -- circa 1% al giorno in esseri umani -- dalla circolazione sanguigna.

Abbiamo supposto che se leggermente intensificassimo questo trattamento naturale, potremmo ingannare il sistema immunitario. Mentre sta bene ai globuli rossi annullanti occupati, meno attenzione è prestata alla distanza delle nanoparticelle terapeutiche. D'importanza, abbiamo voluto distrarre il sistema immunitario nel modo più delicato, idealmente via i meccanismi innati dell'organismo piuttosto che dalle sostanze artificiali.„

Massimo Nikitin, testa del laboratorio di nanobiotecnologia a MIPT

Il gruppo ha trovato una soluzione elegante, che ha compreso iniettare i mouse con gli anticorpi cella-specifici rosso sangui. Queste sono molecole che costituiscono la base del sistema immunitario del mammifero. Riconoscono le entità che devono essere eliminate dall'organismo, in questo caso RBCs. L'ipotesi ha provato la destra e una piccola dose degli anticorpi -- 1,25 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo -- è risultato essere molto efficace, estendendo la circolazione sanguigna delle nanoparticelle dozzine di volte. La compensazione era molto moderata, con i mouse che esibiscono un mero calo di 5% nei livelli di RBC, che è due volte di meno che che cosa si qualifica come anemia.

I ricercatori hanno trovato che il loro approccio, chiamato “il cytoblockade„ del sistema mononucleare del fagocita, era universalmente applicabile a tutte le nanoparticelle. Ha prolungato i tempi di circolazione per i punti minuscoli di quantum che misurano appena 8 nanometri, 100 particelle di medie dimensioni di nanometro e quelle micron di taglia grandi come pure i nanoagents più avanzati approvati per uso sugli esseri umani: i liposomi polimero-rivestiti “di azione furtiva„, che si travestono sotto un rivestimento altamente inerte del polietilene glicole per nascondersi dal sistema immunitario. Allo stesso tempo, il cytoblockade non altera la capacità dell'organismo di respingere i batteri (microparticelle naturali) nella circolazione sanguigna, sia a piccole dosi che nel caso di sepsi.

Ci sono una vasta gamma di applicazioni di nanoparticella permesse dalla nuova tecnologia. In una serie degli esperimenti sui mouse, i ricercatori hanno raggiunto un forte progresso nella cosiddetta consegna attiva dei nanoagents alle celle.

Comprende le nanoparticelle fornite di una molecola speciale per riconoscere le cellule bersaglio. Un esempio stava usando l'anticorpo contro il recettore CD4 che identifica le celle di T. La consegna della droga a queste celle sarebbe utile per il trattamento delle malattie autoimmuni ed altre. L'induzione di un cytoblockade in mouse ha reso un aumento nel tempo di circolazione di nanoparticella a partire dai 3-5 minuti usuali durante ad un'ora. Senza il cytoblockade, lo spazio era troppo rapido e nessun'associazione della cellula bersaglio potrebbe essere raggiunta, ma dopo cytoblockade gli agenti hanno mostrato il risparmio di temi particolarmente su di ottimizzazione, che ha stato allo stesso livello di quello ha raggiunto in vitro. L'esperimento evidenzia il potenziale enorme della nuova tecnologia non solo per il miglioramento della prestazione degli agenti nanosized, ma per permettere a quegli precedentemente completamente inefficienti in vivo.

Il gruppo ha continuato a dimostrare l'applicabilità della loro tecnologia alla terapia del cancro, con il cytoblockade permettendo alla consegna magneticamente guida fino a 23 volte più efficiente delle nanoparticelle al tumore (fig. 1). Questa tecnica della consegna utilizza un campo magnetico per guidare, mettere a fuoco e conservare gli agenti magnetici all'interno di un tumore per diminuire la tossicità sistematica. Tale consegna è disponibile per le nanoparticelle ma non le molecole. Lo studio riferisce un'efficace terapia del melanoma facendo uso dei liposomi caricati con magnetite e la doxorubicina della droga della chemioterapia, che erano completamente inefficaci senza l'uso degli anticorpi ai globuli rossi. La consegna magnetica migliore è stata indicata per cinque tipi di tumori della natura differente, compreso il melanoma ed il cancro al seno.

“Abbiamo osservato una consegna nanoagent migliore con ogni tipo di cancro cui abbiamo eseguito gli esperimenti per. È specialmente che il metodo ha lavorato alle celle umane del tumore introdotte nei mouse,„ co-author commentato importante Ivan Zelepukin di studio, un ricercatore minore all'istituto di RAS di chimica di Bioorganic e MIPT.

Considerevolmente, la nuova tecnologia ha permesso ad un miglioramento terapeutico per un agente liposomico disponibile nel commercio approvato per uso sugli esseri umani. Ciò significa che il cytoblockade non solo dà le nuove possibilità terapeutiche ma egualmente migliora quei ora che esistono.

Gli autori della menzione di carta che la prestazione migliorata di nanoparticella ha correlato molto attentamente con il prolungamento di tempo di circolazione sanguigna. Che la correlazione potrebbe essere stabilita facendo uso di un metodo altamente sensibile di quantificazione della particella magnetica si è sviluppato dal gruppo. Permette ad individuare la cinetica dell'eliminazione della particella dalla circolazione sanguigna in un modo non invadente - cioè, senza sangue d'estrazione.

“Quel metodo ha fatto più noi di effettuare le misure in tempo reale del contenuto della particella nella circolazione sanguigna. Ha permesso allo studio di tutto, perché non sarebbe stato possibile misurare tali un numero enorme di profili cinetici di nanoparticella facendo uso di qualunque altro metodo attuale nei limiti di un tempo ragionevole,„ ha detto Petr Nikitin, un co-author dello studio e la testa del laboratorio di biofotonica all'istituto di fisica generale di RAS.

La tecnologia di recente sviluppato sta promettendo particolarmente in termini di traduzione per uso clinico, perché gli anticorpi anti-D, che legano ai globuli rossi RhD-positivi, lungamente sono stati approvati per il trattamento della trompocitopenia immune e la prevenzione della malattia del reso. Di conseguenza, la valutazione della nuova tecnologia in esseri umani può cominciare in più prossimo avvenire facendo uso dei farmaci già approvati.

“C'è senza dubbio che l'atto combinato dei nanomedicines con gli anticorpi anti-D o migliori attuali di anti-RBC della generazione seguente dovrebbe essere esaminato nelle prove cliniche rigorose. Tuttavia, riteniamo molto ottimisti circa questa tecnologia e le sue applicazioni alle malattie severe che richiedono la consegna mirata a della droga, compreso cancro,„ massimo Nikitin hanno aggiunto. “Ora che questo studio di sette anni complesso è stato pubblicato, faremo ogni sforzo tradurrlo in pratica clinica. Per questo motivo, stiamo cercando i collaboratori ed i colleghi attivi interessati a fare parte del gruppo.„

Poiché la tecnologia del cytoblockade è universale in termini di nanoagents compatibili e non richiede la loro modifica, ha il potenziale di diventare sostanzialmente più produttiva di PEGylation, che è stato sviluppato negli anni 70 e da allora ha provocato un'industria miliardaria “delle droghe di circolazione prolungata„, con dozzine di farmaci clinicamente approvati.

Gli autori ritengono che la tecnologia proposta possa porte aperte per in vivo uso dei nanoagents più avanzati con il fuoco primario su funzionalità piuttosto che le caratteristiche di azione furtiva. I nanomaterials biomedici novelli da costruzione secondo le idee più progressive nella scienza dei materiali possono essere presentati istantaneamente nella ricerca di scienze biologiche in vivo e poi essere perfezionati rapido per uso clinico.

Source:
Journal reference:

Nikitin, M.P., et al. (2020) Enhancement of the blood-circulation time and performance of nanomedicines via the forced clearance of erythrocytes. Nature Biomedical Engineering. doi.org/10.1038/s41551-020-0581-2.