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La tecnología innovadora podía aumentar la eficiencia terapéutica de nanomedicines

Los investigadores del instituto de Moscú de la física y de la tecnología y de sus colegas del instituto de Shemyakin-Ovchinnikov de la química de Bioorganic y del instituto de la física general de Prokhorov de la academia de ciencias rusa han desarrollado una tecnología de la ruptura para resolver un problema dominante que ha prevenido la introducción de drogas nuevas en la práctica clínica por décadas. La nueva solución prolonga la circulación de sangre para virtualmente cualquier nanomedicine, reforzando su eficiencia terapéutica. El estudio de los investigadores rusos fue publicado en la ingeniería biomédica de la naturaleza y ofrecido en la sección de las noticias y de las opiniones del gorrón.

El revelado de la química médica puesto que el último sigloth 19 ha llevado a la transición de remedio tradicional a las drogas con fórmulas químicas estrictamente definidas. A pesar de ser unos 150 años, este paradigma todavía es la base de la mayoría absoluta de medicaciones modernas. Sus moléculas activas tienden a realizar una función simple: active o desactive cierto receptor.

Sin embargo, desde los años 70 muchos laboratorios han estado persiguiendo las drogas de la siguiente-generación que ejecutarían acciones complejas múltiples simultáneamente. Por ejemplo, determine a las células cancerosas vía un alcance de señales de entrada bioquímicas, haga señales la situación del tumor al médico, y destruya posteriormente todas las células malas vía las toxinas y la calefacción.

Puesto que una molécula no puede realizar todo el estas funciones, estructura supramolecular más grande, o nanoparticle, tiene que ser utilizado.

Sin embargo, a pesar de la variedad enorme de nanomaterials desarrollados hasta la fecha, solamente los más simples con funciones altamente específicas la han hecho en práctica clínica. El mayor problema al usar nanoparticles terapéuticos tiene que hacer con la eficiencia asombrosa de nuestro sistema inmune. Durante milenios, la evolución ha perfeccionado la capacidad del cuerpo humano de eliminar entidades no nativas nanosized, de virus para fumar partículas.

Cuando están administrados en dosis razonables, la mayoría de los nanoparticles artificiales son autorizados de la circulación sanguínea por el sistema inmune en simples minutos o aún segundos. Eso los medios no importa cómo está sofisticado las drogas sea, la mayoría de la dosis ni siquiera tendrá una ocasión de entrar en contacto con el objetivo, pero afectará a tejidos sanos, generalmente de una manera tóxica.

En su papel reciente, las personas de los investigadores rusos llevados por la máxima Nikitin, que dirige el laboratorio de la nanobiotecnología en MIPT, propusieron una tecnología universal innovadora que prolonga importante la circulación de sangre y aumenta la eficiencia terapéutica de nanoagents diversos, sin la necesidad de su modificación.

La tecnología explota el hecho de que el sistema inmune elimina continuamente el viejo, “expiró” los glóbulos rojos -- el cerca de 1% por día en seres humanos -- de la circulación sanguínea.

Presumimos que si intensificamos ligeramente este proceso natural, podríamos engañar el sistema inmune. Mientras que siente bien a glóbulos rojos del claro ocupado, menos atención se presta a la tolerancia de los nanoparticles terapéuticos. Importantemente, quisimos distraer el sistema inmune de la manera más apacible, idealmente vía los mecanismos naturales de la carrocería bastante que por las substancias artificiales.”

Máxima Nikitin, jefe del laboratorio de la nanobiotecnología en MIPT

Las personas encontraron una solución elegante, que implicó el inyectar de ratones con los anticuerpos célula-específicos de la sangre roja. Éstas son moléculas que forman la base del sistema inmune del mamífero. Reconocen las entidades que necesitan ser quitadas de la carrocería, en este caso RBCs. La hipótesis probó a la derecha, y una pequeña dosis de anticuerpos -- 1,25 miligramos por el kilogramo de peso corporal -- resultó ser muy efectivo, ampliando la circulación de sangre de nanoparticles docenas de veces. El equilibrio era muy moderado, con los ratones exhibiendo una simple caída del 5% en los niveles de RBC, que es dos veces menos que qué califica como anemia.

Los investigadores encontraron que su aproximación, llamada el “cytoblockade” del sistema mononuclear del fagocito, era universal aplicable a todos los nanoparticles. Prolongó los tiempos de la circulación para los puntos minúsculos del quantum que medían apenas 8 nanómetros, las 100 partículas a escala media del nanómetro, y micrón-clasificadas las grandes, así como los nanoagents más avanzados aprobados para el uso en seres humanos: los liposomas polímero-revestidos de la “cautela”, que se disfrazan bajo una capa altamente inerte del glicol de polietileno para ocultar del sistema inmune. Al mismo tiempo, el cytoblockade no empeora la capacidad de la carrocería de mantener lejos las bacterias (micropartículas naturales) en la circulación sanguínea, en pequeñas dosis y en el caso de la sepsia.

Hay una amplia gama de usos del nanoparticle hechos posibles por la nueva tecnología. En una serie de experimentos en ratones, los investigadores lograron una mejora espectacular en el supuesto lanzamiento activo de nanoagents a las células.

Implica los nanoparticles equipados de una molécula especial para reconocer las células de objetivo. Un ejemplo estaría utilizando el anticuerpo contra el receptor CD4 que determina las células de T. El lanzamiento de la droga a estas células sería útil para tratar enfermedades autoinmunes y otras. La inducción de un cytoblockade en ratones rindió un aumento en tiempo de la circulación del nanoparticle a partir de los 3-5 minutos usuales durante a una hora. Sin el cytoblockade, la tolerancia era demasiado rápida, y ningún atascamiento de la célula de objetivo podría ser logrado, pero después de cytoblockade los agentes mostraron la eficiencia excepcionalmente arriba de alcance, que estaba junto con ésa logró in vitro. El experimento destaca el potencial enorme de la nueva tecnología no sólo para aumentar el funcionamiento de agentes nanosized, pero para habilitar esos previamente totalmente ineficaces in vivo.

Las personas continuaron demostrar la aplicabilidad de su tecnología a la terapia del cáncer, con el cytoblockade habilitando un lanzamiento magnético conducido hasta 23 veces más eficiente de nanoparticles al tumor (fig. 1). Esta técnica del lanzamiento utiliza un campo magnético para conducir, para enfocar, y para conservar agentes magnéticos dentro de un tumor para reducir toxicidad sistémica. Tal lanzamiento está disponible para los nanoparticles pero no las moléculas. El estudio denuncia una terapia efectiva del melanoma usando los liposomas cargados con magnetita y el doxorubicin de la droga de la quimioterapia, que eran totalmente ineficaces sin el uso de anticuerpos a los glóbulos rojos. El lanzamiento magnético perfeccionado fue mostrado para cinco tipos de tumores de diversa naturaleza, incluyendo cáncer del melanoma y de pecho.

“Observamos un lanzamiento nanoagent perfeccionado con cada tipo de cáncer para el cual ejecutamos los experimentos. Es determinado que el método trabajó en las células humanas del tumor introducidas en ratones,” co-autor comentado importante Ivan Zelepukin del estudio, investigador menor en el instituto de RAS de la química de Bioorganic y MIPT.

Notablemente, la nueva tecnología habilitó una mejoría terapéutica para un agente liposómico disponible en el comercio aprobado para el uso en seres humanos. Esto significa que el cytoblockade no sólo abre nuevas oportunidades terapéuticas pero también aumenta los que está ahora que existen.

Los autores de la mención de papel que el funcionamiento aumentado del nanoparticle correlacionó de cerca con la prolongación del tiempo de la circulación de sangre. Que la correlación se podría establecer usando un método altamente sensible de cuantificación de la partícula magnética se convirtió por las personas. Habilita descubrir la cinética de la eliminación de la partícula de la circulación sanguínea de una manera no invasor - es decir, sin sangre de drenaje.

“Ese método hizo más que nos hacer mediciones en tiempo real de contenido de la partícula en la circulación sanguínea. Habilitó el estudio del conjunto, porque no habría sido posible medir tales un enorme número de perfiles cinéticos del nanoparticle usando ningún otro método existente dentro de un tiempo razonable,” dijo a Petr Nikitin, co-autor del estudio y el jefe del laboratorio de Biophotonics en el instituto de la física general de RAS.

La tecnología desarrollada recientemente es especialmente prometedora en términos de traslación para el uso clínico, porque los anticuerpos antis-d, que atan a los glóbulos rojos RhD-positivos, se han aprobado de largo para el tratamiento de la trombocitopenia inmune y la prevención de la enfermedad del macaco de la India. Por lo tanto, la evaluación de la nueva tecnología en seres humanos puede comenzar en el futuro próximo usando las medicaciones ya aprobadas.

“No hay duda que la acción combinada de los nanomedicines con los anticuerpos antis-d o perfeccionados existentes de anti-RBC de la generación siguiente se debe examinar en pruebas clínicas rigurosas. Sin embargo, aserramos al hilo muy optimistas sobre esta tecnología y sus usos a las enfermedades severas que requieren lanzamiento apuntado de la droga, incluyendo cáncer,” máxima Nikitin agregaron. “Ahora que se ha publicado este estudio de siete años complejo, haremos todo lo posible para traducirlo a práctica clínica. Por este motivo, estamos buscando los colaboradores y a los colegas activos interesados en ensamblar a las personas.”

Puesto que la tecnología del cytoblockade es universal en términos de nanoagents compatibles y no requiere su modificación, tiene el potencial de llegar a ser substancialmente más productiva que PEGylation, que fue desarrollado en los años 70 y ha dado lugar desde entonces a una industria multibillonaria de las drogas de la “circulación prolongada”, con docenas de medicaciones clínico aprobadas.

Los autores creen que puede la tecnología propuesta las puertas abiertas para in vivo el uso de los nanoagents más avanzados con el foco primario en funciones bastante que características de la cautela. Los nanomaterials biomédicos nuevos fabricados según las ideas más progresivas de la ciencia material se pueden introducir instantáneamente en la investigación de las ciencias de la vida in vivo y después perfeccionar rápidamente para el uso clínico.

Source:
Journal reference:

Nikitin, M.P., et al. (2020) Enhancement of the blood-circulation time and performance of nanomedicines via the forced clearance of erythrocytes. Nature Biomedical Engineering. doi.org/10.1038/s41551-020-0581-2.