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Sviluppando una migliore comprensione della sindrome policistica dell'ovaia (PCOS)

Thought LeadersDr. Andrea DunaifSystem Chief, Division of EndocrinologyMount Sinai Health System
In questa intervista, i colloqui del Dott. Andrea Dunaif aNotizia-Medico circa il loro studio genetico dell'analisi che suggerisce là sono sottotipi differenti della sindrome policistica dell'ovaia (PCOS) e gli impatti che questo potrebbe avere sulla determinazione delle cause di PCOS e sullo sviluppare i trattamenti più efficaci.

Che cosa piombo voi cominciare questa ricerca?

Stiamo cominciando a capire la complessità delle malattie genetiche in generale. Queste circostanze comprendono l'obesità, il diabete di tipo 2 e la sindrome policistica dell'ovaia (PCOS). Tutte queste circostanze sono probabilmente collezioni eterogenee di disordini che hanno un percorso comune definitivo. Sembrano simili ma hanno cause differenti.

Abbiamo condotto l'analisi per gruppi, che è un metodo per la determinazione se ci sono similarità negli insiemi dei dati. I dati analizzati in questo studio erano livelli di ormone e parametri metabolici compreso glucosio, insulina ed il peso corporeo misurato in donne con PCOS. Potevamo indicare che c'erano due cluster distinti dei livelli di ormone e dei tratti metabolici.  Più ulteriormente, potevamo ripiegare questi risultati in un secondo gruppo di donne con PCOS. Di conseguenza, questa era una valutazione obiettiva che ha dimostrato che c'erano sottotipi delle donne con PCOS.

Sindrome policistica dell

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Che cosa è sindrome policistica dell'ovaia (PCOS)?

Il nome PCOS è inesatto perché non ci sono cisti nelle ovaie. Le cosiddette cisti trovate con l'ecografia ovarica sono realmente i follicoli che contengono gli ovociti o le uova. Questi follicoli sono arrestati in via di sviluppo a causa dello squilibrio dell'ormone e compaiono come piccoli, fori rotondi multipli intorno alla barriera dell'ovaia. Ciò che trova è chiamata “il segno della collana della perla„.  PCOS è realmente una sindrome endocrina, caratterizzata da un leggero incremento della produzione maschio dell'ormone dalle ovaie e, spesso, dalle ghiandole surrenali.

Frequentemente, c'è una rottura di ovulazione. Ciò produce un altro sintomo chiave - periodi rari, spesso più poco di sei - otto periodi all'anno. La frequenza in diminuzione delle mestruazioni è un segno clinico di non ovulare. Il risultato di ovulazione meno frequente è la sterilità. L'ormone pituitario, LH, che stimola la produzione maschio dell'ormone dalle ovaie, è aumentato frequentemente di PCOS, mentre l'ormone pituitario che gestisce la maturazione del follicolo, FSH, leggermente è diminuito.

In circa 1980, è stato scoperto che le donne con PCOS sono egualmente insulina resistente. Stavo rifinendo appena il mio addestramento mentre un endocrinologo intorno a questi tempo e me è stato affascinato dall'associazione dei problemi e del rischio metabolici del diabete con un disordine riproduttivo.

Come avete condotto la vostra ricerca su PCOS?

La mia intera carriera della ricerca è stata messa a fuoco sulla comprensione questi problemi metabolici e del rischio del diabete connesso con PCOS. Con questa ricerca, è diventato evidente che c'era molto probabile una componente genetica di PCOS. PCOS non è un genere dominante o recessivo tipico di stato genetico conosciuto come un disordine mendeliano.

Al contrario, PCOS è che cosa è conosciuto come malattia genetica complessa che ha richiesto la predisposizione genetica che interagisce con i fattori ambientali. Le condizioni mediche più comuni che funzionano in famiglie, quale il diabete di tipo 2, disordine bipolare e PCOS, sono malattie genetiche complesse. Per esempio, è chiaro che dovete avere fattori di stile di vita, oltre al rischio genetico, per sviluppare il diabete di tipo 2.

Abbiamo potuti applicare i nuovi metodi che hanno permesso all'analisi genetica su questi tipi di malattie genetiche complesse. Abbiamo cominciato iscrivere le donne con PCOS e le loro famiglie alla metà degli anni '90. Che cosa realmente ha permesso allo studio corrente era che abbiamo caratterizzato dettagliatamente e molto precisamente queste donne.

Abbiamo misurato una serie di livelli di ormone, sia riproduttivi che metabolici, in un modo altamente riproducibile usando i laboratori centrali e le tecniche avanzate. Potevamo reclutare una grande popolazione delle donne con PCOS che sono stati caratterizzati coerente e completamente. Questo gruppo di dati è risultato essere ideale per fare l'analisi per gruppi.

Quanta gente soffre da PCOS?

PCOS è eccezionalmente comune. Il classico e la maggior parte del modulo severo di PCOS, chiamati NIH PCOS, caratterizzato dai cicli mestruali rari e dai livelli elevati maschii dell'ormone, influenze circa 7% delle donne riproduttivo-vecchie mondiali.

I criteri diagnostici sono stati estesi nel 2003, in una conferenza Rotterdam, nei Paesi Bassi. Questi criteri, che hanno aggiunto l'aspetto ovarico sull'ultrasuono, sono conosciuti come i criteri di Rotterdam. Oltre a NIH PCOS, i criteri di Rotterdam hanno aggiunto le donne con le ovaie policistiche ed i livelli elevati maschii dell'ormone, ma con i cicli normali e le donne con le ovaie policistiche ed i cicli irregolari ma senza livelli elevati maschii dell'ormone. Circa 15% delle donne premenopausal universalmente chi caduta in una di queste categorie di PCOS.

Ancora, PCOS tende molto ad essere underdiagnosed perché i medici non conoscono molto a questo proposito. Le donne vedono, in media, due medici prima che ottengano una diagnosi e richiede spesso parecchi anni affinchè la diagnosi corretta sia fatta. Spesso, le donne si diagnosticano con informazioni che trovano su Internet.

Associazione Genoma Di ampiezza

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Come l'analisi genetica è stata effettuata sui partecipanti?

L'analisi genetica utilizzata in questo studio è stata chiamata associazione genoma di ampiezza. Con l'ordinamento del genoma umano nel della metà del 2000 s, è diventato possibile mappare l'intero genoma. Potreste poi studiare che aree del genoma sono state associate con il vostro stato di interesse. È stato un grande modo scoprire la nuova biologia circa le circostanze perché non avete bisogno di alcune nozioni preesistenti circa le cause di malattia. State esaminando appena l'intero genoma e chiedenti, dove sono questi segnali che sono associati con la vostra malattia?

GWAS hanno fornito le comprensioni importanti nelle vie che causano PCOS. Il primo GWAS è stato pubblicato alla fine del 2011 in una popolazione cinese. I ricercatori cinesi hanno trovato che i geni che gestiscono come le gonadotropine, LH e FSH, atto sull'ovaia erano segnali significativi.

Nel 2015, abbiamo pubblicato il primo GWAS in PCOS europeo ed abbiamo trovato che la gonadotropina, FSH, era un segnale importante del gene. Ciò che trova è stata confermata nel secondo GWAS nell'ascendenza europea PCOS pubblicata poco dopo.  Questi studi hanno implicato la secrezione e l'atto della gonadotropina come vie importanti nello sviluppo di PCOS. GWAS egualmente ha scoperto che un gene chiamato DENND1A è stato associato con PCOS.  Ulteriore ricerca ha indicato che questo gene è molto importante nella produzione maschio di regolamentazione dell'ormone.

Abbiamo usato i dati ormonali e metabolici dai nostri casi di PCOS GWAS. Abbiamo eseguito un'analisi per gruppi per studiare se c'erano sottogruppi all'interno dei casi di PCOS. Poi abbiamo ripetuto il GWAS con questi sottotipi ed abbiamo scoperto i nuovi segnali genetici connessi con i sottotipi riproduttivi e metabolici. Ciò che trova era molto emozionante perché supporta che i cluster identificano i gruppi di PCOS biologicamente distinti.

Questo studio è il primo, a nostra conoscenza, identificare i sottotipi di PCOS con i segnali genetici unici. Abbiamo scoperto le nuove regioni dei geni, ma abbiamo molto lavoro da fare prima che capiamo che geni in queste regioni sono responsabili di questi segnali e della funzione dei geni.

Che cosa questa ricerca suggerisce è i sottotipi possibili di PCOS?

I nostri risultati indicano che ci sono sottotipi riproduttivi e metabolici di PCOS. I ricercatori hanno sospettato che ci sono sottotipi di PCOS ma nessuno li ha identificati mai tramite un approccio imparziale di data mining e confermati indipendente che i sottotipi identificati così sono stati caratterizzati dalle funzionalità biologiche peculiari, nel nostro studio, tramite le differenze genetiche.

È importante notare che tutti casi che di PCOS abbiamo studiato hanno avuti il modulo severo di NIH di PCOS, caratterizzato dalle mestruazioni rare e dai livelli elevati maschii dell'ormone. Gli studi futuri studieranno se ci sono sottotipi di PCOS nei moduli più delicati di Rotterdam di PCOS.

Globulina dell

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Che cosa erano le caratteristiche del sottotipo riproduttivo del `'?

Le donne di PCOS con il sottotipo riproduttivo hanno livelli elevati della gonadotropina, il LH, l'ormone pituitario che è importante nella produzione maschio di regolamentazione dell'ormone dalle ovaie. I livelli del LH sono aumentati tipicamente di circolazione in donne con PCOS. È ironico che gli esperti al NIH e le conferenze di Rotterdam sui criteri diagnostici per PCOS hanno deciso che i livelli del LH non dovrebbero essere inclusi negli ormoni provati a diagnosticare PCOS.

I nostri risultati suggeriscono che il LH possa effettivamente essere un ormone utile per la diagnosi di PCOS. Purtroppo, quando quella decisione originalmente è stata presa, non abbiamo avuti questi dati, ma mostrano il valore di prova scientifica confrontato alla perizia per la determinazione dei criteri diagnostici.

Il sottotipo riproduttivo egualmente è caratterizzato dal peso corporeo più basso e dai livelli elevati della globulina dell'ormone-associazione del sesso. Inoltre, le donne con questo sottotipo hanno livelli elevati del testoterone, ma questi livelli non distinguono i sottotipi efficacemente quanto i livelli elevati del LH.

Che cosa erano le caratteristiche del sottotipo metabolico del `'?

Le donne che hanno il sottotipo metabolico avere un più alto BMI come pure i livelli elevati più alti e del glucosio dell'insulina. Sappiamo che, il camice, donne con PCOS ha circa un rischio aumentato quadruplo per sviluppare il diabete di tipo 2. Il sottotipo metabolico può identificare il PCOS all'elevato rischio. Se questo è vero, potremmo concentrare gli sforzi per impedire il diabete sul sottotipo metabolico.

Concetto del diabete

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Che cosa i vostri risultati indicano circa un terzo gruppo?

C'erano una serie di casi di PCOS che non hanno avuti un sottotipo distinto e sono stati identificati come “indeterminati„. È interessante che un segnale importante del gene in PCOS, è generalmente FSHB, il gene per la gonadotropina, FSH, è stato associato con questo sottotipo indeterminato. Abbiamo bisogno di più grandi studi di capire l'importanza di questo sottotipo.

Come hanno potuto questi risultati illuminare le cause possibili ed i trattamenti di PCOS?

Abbiamo trovato i segnali molto forti del gene connessi con i sottotipi. Gli studi di GWAS sono destinati per trovare i geni comuni che sono presenti in 5% o più della popolazione ed i segnali che sono associati con questi geni sono solitamente abbastanza deboli. I geni associati aumentano il rischio di malattia di 10 o di 15%.  

In questo studio e dobbiamo ripiegare questi risultati, i segnali eravamo molto più forti, rischio aumentante da tre agli aumenti quintupli. Speriamo che sia più facile da mappare i geni connessi con questi segnali.  La scoperta del gene è chiave per identificare le vie che causano la malattia e che possono essere mirate a con le droghe. I geni con i forti segnali sono molto utili per la predizione del chi otterrà la malattia. PCOS non può essere diagnosticato finché una ragazza le non abbia ottenuto i periodi.

Tuttavia, sappiamo che le figlie delle donne con PCOS hanno funzionalità della sindrome, come i livelli elevati maschii dell'ormone, molto prima che ottengano il loro periodo. Se avessimo una prova genetica, potremmo dire, “vostra figlia è la persona che sta andando ottenere questa. E, eventualmente, avremo terapie che sono abbastanza sicure che potremmo usarlo per impedire la malattia.„

La salubrità delle donne

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Sperate la vostra ricerca istigherete più ricerca su questa area della salubrità delle donne?

Assolutamente. Penso che cosa il fattore limitante è, sto costituendo un fondo per.

Qui negli Stati Uniti, l'istituto della sanità nazionale realmente è un conglomerato degli istituti differenti che costituiscono un fondo per le malattie differenti. C'è appena un istituto, l'istituto della salute dei bambini nazionale e lo sviluppo umano e sono ordinamento di tutta la salubrità delle donne, tutta la salute dei bambini, tutta la salubrità del disabile.

Se sono uomini o donne, sono genere di non non interesse di solitamente alla salubrità delle donne globalmente e la salute riproduttiva degli uomini e specialmente delle donne. È vero per sia gli uomini che le donne.

È soltanto a questo un istituto, facente concorrenza a tutte queste altre aree di ricerca meritevoli. E così, ottiene una più piccola azione di piccolo grafico a torta ed è molto triste.

C'è un vecchio detto qui che è stato invocato nella fase iniziale quando è stato notato che c'erano tanti meno studi delle donne e la salubrità delle donne era realmente grossolanamente non alla portata. È che voi fondo che cosa temete e pricipalmente questi sono tipi e pricipalmente sono si sono preoccupati per la malattia di cuore.

Che cosa sono i punti seguenti per la vostra ricerca?

I nostri punti seguenti sono di ripiegare e confermare questi risultati genetici in popolazioni supplementari delle donne con PCOS. Questa ricerca dovrebbe muoversi rapidamente perché abbiamo collaboratori che già hanno tutti i dati necessari in popolazioni supplementari con PCOS.

Il punto seguente sarà di trovare che i geni sono che stanno dando i segnali e guardare in diverse popolazioni perché è molto plausibile che stanno andando essere geni differenti se siete afroamericano che se siete dell'ascendenza europea. Stiamo rend contoere che è critico capire la genetica in diverse popolazioni. Speriamo che questa ricerca sia tradotta in cambiamento del modo che PCOS è diagnosticato e, infine, che sia trattata.

È stata molto piacevole affinchè me effettui la ricerca che realmente ha cambiato il modo che questi pazienti sono diagnosticati e che curati. Penso che è la cosa più soddisfacente per me come un medico e scienziato, per avere un impatto reale su cura paziente. Ovviamente, nostri sono appena uno studio e dobbiamo ripiegarlo, come fanno altri.

Tuttavia, penso che questo tipo di ricerca rappresenti una nuova direzione nella medicina in cui le malattie stanno cominciando ad essere classificate in base ad informazione scientifica piuttosto che sulla perizia. La scoperta del gene ora è un modo importante sviluppare le nuove terapie di malattia perché ci dice noi che circa che vie sono importanti in modo da può sviluppare le droghe per mirare a quella via.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

https://icahn.mssm.edu/research/pcos

Circa Dott. Andrea Dunaif

Andrea Dunaif, M.D., è capo del sistema della divisione della malattia dell'endocrinologia, del diabete e dell'osso per il sistema di salubrità di monte Sinai e la Lillian ed il Henry M. Stratton professore di medicina molecolare alla scuola di medicina di Icahn al monte Sinai, New York, NY.Dott. Andrea Dunaif

Il Dott. Dunaif si è laureato dall'istituto universitario di Sara Lawrence ed ha ottenuto la sua laurea di M.D. dall'istituto universitario di Columbia University dei medici e dei chirurghi.  Ha completato il suo addestramento nella medicina interna all'ospedale presbiteriano in New York ed il suo addestramento di subspecialty in endocrinologia e nel metabolismo al policlinico di Massachusetts a Boston. La prima nomina della facoltà del Dott. Dunaif era alla scuola di medicina di monte Sinai in cui è aumentato all'ordine del professore associato di medicina.

Prima del ritorno al monte Sinai nel 2017, il Dott. Dunaif ha tenuto una serie di posizioni di leadership nella medicina accademica, compresi il Direttore inaugurale della salubrità delle donne a Brigham e l'ospedale delle donne e Direttore del centro di eccellenza della facoltà di medicina di Harvard nella salubrità della donna.  Era il Charles F. Kettering professore dell'endocrinologia e del metabolismo alla scuola di medicina di Feinberg, Northwestern University dove ha servito da capo della divisione dell'endocrinologia, del metabolismo e della medicina molecolare per 10 anni e del vicepresidente del dipartimento di medicina per la ricerca per 5 anni.  

Il Dott. Dunaif è internazionalmente - un esperto di fama nell'endocrinologia e nella salubrità delle donne.  La sua ricerca sulla sindrome policistica dell'ovaia (PCOS), il disordine ormonale più comune delle donne dell'riproduttivo-età, ha indicato che è un fattore di rischio principale per il diabete di tipo 2 mellito. Più ulteriormente, questa ricerca ha rivoluzionato il trattamento di PCOS con le droghe disensibilizzazione.  Più recentemente, ha fatto gli avanzamenti importanti nel delucidamento delle cause genetiche di PCOS e nella scoperta degli indicatori del rischio di PCOS in bambini e nei parenti del maschio.  

Il Dott. Dunaif ha pubblicato più di 190 articoli e capitoli scientifici del libro.  Ha modificato quattro libri.  Ha ricevuto i numerosi premi e onori compreso il più alto premio della società endocrina per alla la ricerca orientata a paziente, il premio clinico del ricercatore, il premio della medaglia di Arnold Adolph Berthold dalla società endocrina tedesca ed il premio di carriera di Ricardo Azziz dalla società di AEPCOS.  È stata eletta alla società americana per ricerca clinica ed all'associazione dei medici americani.

Il Dott. Dunaif ha ricevuto il dottore Honoris Causa dall'università di facoltà di medicina di Atene.  È a dopo Presidente della società endocrina, la più grande organizzazione globale per l'endocrinologia, un ex editore di socio del giornale dell'endocrinologia e metabolismo e l'obesità clinici ed a dopo la presidenza degli istituti della sanità nazionali integranti e della sezione clinica di studio della riproduzione e dell'endocrinologia.   

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