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Desenvolvendo uma compreensão melhor da síndrome Polycystic do ovário (PCOS)

Thought LeadersDr. Andrea DunaifSystem Chief, Division of EndocrinologyMount Sinai Health System
Nesta entrevista, as negociações do Dr. Andrea Dunaif a Notícia-Médico sobre seu estudo genético da análise que sugere lá são subtipos diferentes da síndrome Polycystic do ovário (PCOS), e os impactos que esta poderia ter em determinar as causas de PCOS e em desenvolver uns tratamentos mais eficazes.

Que o conduziu começar esta pesquisa?

Nós estamos começando a compreender geralmente a complexidade de doenças genéticas. Estas circunstâncias incluem a obesidade, o tipo - diabetes 2, e a síndrome polycystic do ovário (PCOS). Todas estas circunstâncias são provavelmente coleções heterogêneas das desordens que têm um trajecto comum final. Olham similares mas têm causas diferentes.

Nós conduzimos a análise de conjunto, que é um método para determinar se há umas similaridades nos grupos de dados. Os dados analisados neste estudo eram níveis de hormona e parâmetros metabólicos que incluem a glicose, a insulina, e o peso corporal medido nas mulheres com PCOS. Nós podíamos mostrar que havia dois conjuntos distintos de níveis de hormona e de traços metabólicos.  Mais, nós podíamos replicate num segundo o grupo destes resultados de mulheres com PCOS. Conseqüentemente, esta era uma avaliação objetiva que demonstrasse que havia uns subtipos das mulheres com PCOS.

Síndrome Polycystic do ovário

Crédito de imagem: Alena Menshikova/Shutterstock.com

Que é a síndrome polycystic do ovário (PCOS)?

O nome PCOS é impreciso porque não há nenhum quisto nos ovário. Os quistos assim chamados encontrados com ecografia ovariana são realmente os folículo que contêm os oocytes ou os ovos. Estes folículo são prendidos durante o processo de desenvolvimento devido ao desequilíbrio da hormona e aparecem como furos pequenos, redondos múltiplos em torno da borda do ovário. Isto que encontra é chamado da “o sinal da colar pérola”.  PCOS é realmente uma síndrome da glândula endócrina, caracterizada por um aumento ligeiro na produção masculina da hormona pelos ovário e, frequentemente, pelas glândulas ad-renais.

Freqüentemente, há um rompimento da ovulação. Isto produz um outro sintoma chave - períodos raros, frequentemente mais pouca de seis a oito períodos pelo ano. A freqüência diminuída dos menses é um sinal clínico de não ovular. O resultado de menos ovulação freqüente é infertilidade. A hormona pituitária, o LH, que estimula a produção masculina da hormona pelos ovário, está aumentada freqüentemente em PCOS, quando a hormona pituitária que controla a maturação do folículo, FSH, for reduzida ligeira.

Em aproximadamente 1980, descobriu-se que as mulheres com PCOS são igualmente insulina resistente. Eu apenas terminava meu treinamento enquanto um endocrinologista em torno ddestes tempo e mim foi fascinado pela associação de problemas e do risco metabólicos do diabetes com uma anomalia de reprodução.

Como você conduziu sua investigação em PCOS?

Minha carreira inteira da pesquisa foi centrada sobre a compreensão destes problemas metabólicos e do risco do diabetes associado com o PCOS. Com esta pesquisa, tornou-se aparente que havia muito provável um componente genético de PCOS. PCOS não é um tipo dominante ou recessivo típico da condição genética conhecido como uma desordem Mendelian.

Ao contrário, PCOS é o que é sabido como uma desordem genética complexa que exija a susceptibilidade genética que interage com os factores ambientais. Os problemas médicos os mais comuns que são executado nas famílias, tais como o tipo - diabetes 2, doença bipolar, e PCOS, são desordens genéticas complexas. Por exemplo, é claro que você precisa de ter os factores do estilo de vida, além do que o risco genético, para desenvolver o tipo - diabetes 2.

Nós pudemos aplicar os métodos novos que permitiram a análise genética nestes tipos de doenças genéticas complexas. Nós começamos registrar mulheres com PCOS e suas famílias em meados de 1990 S. O que permitiu realmente o estudo actual era que nós caracterizamos estas mulheres em detalhe e muito precisamente.

Nós medimos um número de níveis de hormona, reprodutivos e metabólicos, em uma maneira altamente reprodutível usando laboratórios centrais e técnicas avançadas. Nós podíamos recrutar uma grande população das mulheres com PCOS que foram caracterizados consistentemente e detalhada. Este conjunto de dados despejou ser ideal para fazer a análise de conjunto.

Quantos povos sofrem de PCOS?

PCOS é excepcionalmente comum. O clássico e a maioria de formulário severo de PCOS, chamados NIH PCOS, caracterizado pelos ciclos menstruais raros e pelos níveis de hormona masculinos altos, influências aproximadamente 7% das mulheres reprodutivo-envelhecidas mundiais.

Os critérios diagnósticos foram alargados em 2003, em uma conferência Rotterdam, nos Países Baixos. Estes critérios, que adicionaram a aparência ovariana no ultra-som, são sabidos como os critérios de Rotterdam. Além do que NIH PCOS, os critérios de Rotterdam adicionaram mulheres com ovário polycystic e níveis de hormona masculinos altos, mas com ciclos normais, e mulheres com ovário polycystic e ciclos irregulares mas sem níveis de hormona masculinos altos. Aproximadamente 15% de mulheres premenopausal no mundo inteiro quem queda em uma destas categorias de PCOS.

Além disso, PCOS tende a ser underdiagnosed muito porque os médicos não sabem muito sobre ele. As mulheres vêem, em média, dois médicos antes que obtenham um diagnóstico, e toma frequentemente diversos anos para que o diagnóstico correcto esteja feito. Frequentemente, as mulheres diagnosticam-se com informação que encontram no Internet.

Associação Genoma-Larga

Crédito de imagem: lanatoma/Shutterstock.com

Como a análise genética foi realizada nos participantes?

A análise genética usada neste estudo foi chamada associação genoma-larga. Com arranjar em seqüência do genoma humano em meados de 2000 s, tornou-se possível traçar o genoma inteiro. Você poderia então investigar que áreas do genoma foram associadas com sua condição do interesse. Foi uma grande maneira de descobrir a biologia nova sobre circunstâncias porque você não precisa nenhuma noções preconcebido sobre causas da doença. Você apenas está olhando o genoma inteiro e pedindo, onde são estes sinais que são associados com sua doença?

GWAS forneceram introspecções importantes nos caminhos que causam PCOS. O primeiro GWAS foi publicado ao fim de 2011 em uma população chinesa. Os investigador chineses encontraram que os genes que controlam como as gonadotropinas, LH, e FSH, acto no ovário eram sinais significativos.

Em 2015, nós publicamos o primeiro GWAS em PCOS europeu e encontramos que a gonadotropina, FSH, era um sinal importante do gene. Isto que encontra foi confirmado no segundo GWAS na ascendência européia PCOS publicada logo depois disso.  Estes estudos implicaram a secreção e a acção da gonadotropina como caminhos importantes na revelação de PCOS. GWAS igualmente descobriu que um gene chamado DENND1A estêve associado com o PCOS.  Uma pesquisa mais adicional indicou que este gene é muito importante na produção masculina de regulamento da hormona.

Nós usamos os dados hormonais e metabólicos de nossos casos de PCOS GWAS. Nós executamos uma análise de conjunto para investigar se havia uns subgrupos dentro dos exemplos de PCOS. Nós então repetimos o GWAS com estes subtipos e descobrimos os sinais genéticos novos associados com os subtipos reprodutivos e metabólicos. Isto que encontra era muito emocionante porque apoia que os conjuntos identificam grupos biològica distintos de PCOS.

Este estudo é o primeiro, ao nosso conhecimento, para identificar subtipos de PCOS com sinais genéticos originais. Nós descobrimos regiões novas dos genes, mas nós temos muito trabalho a fazer antes que nós compreendamos que genes nestas regiões são responsáveis para estes sinais e a função dos genes.

Que esta pesquisa sugere é os subtipos possíveis de PCOS?

Nossos resultados indicam que há uns subtipos reprodutivos e metabólicos de PCOS. Os investigador suspeitaram que há uns subtipos de PCOS mas ninguém os identificou nunca por uma aproximação imparcial da mineração de dados e confirmados independente que os subtipos identificados assim estiveram caracterizados por características biológicas distintivas, em nosso estudo, por diferenças genéticas.

É importante notar que todos os casos que de PCOS nós estudamos tiveram o formulário severo de NIH de PCOS, caracterizado por menses raros e por níveis de hormona masculinos altos. Os estudos futuros investigarão se há uns subtipos de PCOS nos formulários mais suaves de Rotterdam de PCOS.

Globulina hormona-obrigatória do sexo

Crédito de imagem: Vitalii Vodolazskyi/Shutterstock.com

Que eram as características do subtipo reprodutivo do `'?

As mulheres de PCOS com o subtipo reprodutivo têm uns níveis mais altos da gonadotropina, LH, a hormona pituitária que é importante na produção masculina de regulamento da hormona pelos ovário. Os níveis do LH são aumentados tipicamente na circulação nas mulheres com PCOS. É irónico que os peritos no NIH e as conferências de Rotterdam sobre os critérios diagnósticos para PCOS decidiram que os níveis do LH não devem ser incluídos nas hormonas testadas diagnosticando PCOS.

Nossos resultados sugerem que o LH possa certamente ser uma hormona útil para o diagnóstico de PCOS. Infelizmente, então essa decisão foi feita originalmente, nós não tivemos estes dados, mas mostram o valor da prova científica comparado à peritagem para determinar critérios diagnósticos.

O subtipo reprodutivo é caracterizado igualmente por níveis hormona-obrigatórios da globulina do peso de corpo inferior e de um sexo mais alto. Além, as mulheres com este subtipo têm uns níveis mais altos da testosterona, mas estes níveis não distinguem os subtipos tão eficazmente quanto os níveis altos do LH.

Que eram as características do subtipo metabólico do `'?

As mulheres que têm o subtipo metabólico ter um BMI mais alto assim como uns níveis mais altos do glicose e os mais altos da insulina. Nós sabemos que, o macacão, mulheres com PCOS tem aproximadamente um risco aumentado 4 dobras para desenvolver o tipo - diabetes 2. O subtipo metabólico pode identificar o PCOS no risco o mais alto. Se isto é verdadeiro, nós poderíamos focalizar esforços para impedir o diabetes no subtipo metabólico.

Conceito do diabetes

Crédito de imagem: goffkein.pro/Shutterstock.com

Que seus resultados sugerem aproximadamente um terceiro grupo?

Havia um número de casos de PCOS que não tiveram um subtipo distinto e foi identificado como “indeterminado”. É interessante que um sinal importante do gene em PCOS, geralmente, é FSHB, o gene para a gonadotropina, FSH, foi associado com este subtipo indeterminado. Nós precisamos estudos maiores de compreender a importância deste subtipo.

Como podiam estes resultados iluminar as causas possíveis e os tratamentos de PCOS?

Nós encontramos sinais muito fortes do gene associados com os subtipos. Os estudos de GWAS são projectados encontrar os genes comuns que estam presente em 5% ou em mais da população, e os sinais que são associados com estes genes são geralmente consideravelmente fracos. Os genes associados aumentam o risco da doença por 10 ou por 15%.  

Neste estudo, e nós precisamos de replicate estes resultados, os sinais éramos muito mais fortes, risco crescente por três aos aumentos quíntuplos. Nós esperamos que será mais fácil traçar os genes associados com estes sinais.  A descoberta do gene é chave para identificar os caminhos que causam a doença e que podem ser visados com drogas. Os genes com sinais fortes são muito úteis para prever quem obterá a doença. PCOS não pode ser diagnosticado até que uma menina lhe obtenha períodos.

Contudo, nós sabemos que as filhas das mulheres com PCOS têm características da síndrome, como uns níveis de hormona masculinos mais altos, bem antes que obtenham seu período. Se nós tivemos um teste genético, nós poderíamos dizer, “sua filha é a pessoa que está indo obter esta. E, esperançosamente, nós teremos as terapias que são seguras bastante que nós poderíamos as usar para impedir a doença.”

A saúde das mulheres

Crédito de imagem: Branislav Nenin/Shutterstock.com

Você espera sua pesquisa incitará mais pesquisa nesta área da saúde das mulheres?

Absolutamente. Eu penso qual o factor de limitação é, estou financiando.

Aqui nos Estados Unidos, o instituto de saúde nacional é realmente um conglomerado dos institutos diferentes que financiam doenças diferentes. Há apenas um instituto, o instituto de saúdes infanteis nacional e uma revelação humana, e são meio toda a saúde das mulheres, todas as saúdes infanteis, toda a saúde de pessoa deficiente.

Se são homens ou mulheres, são tipo do não interessado geralmente na saúde das mulheres global, e particularmente a saúde reprodutiva das mulheres e dos homens. É verdadeiro para homens e mulheres.

Está somente neste um instituto, competindo com todas estas áreas de pesquisa dignas restantes. E assim, obtem uma parte menor de uma torta pequena e é muito triste.

Há um provérbio velho aqui em que seja invocado cedo quando se observou que havia tão muitos menos estudos das mulheres, e a saúde das mulheres era realmente bruta sub-financiado. É que você o fundo o que você teme, e principalmente estes são indivíduos, e principalmente é preocupou-se sobre a doença cardíaca.

Que são os passos seguintes para sua pesquisa?

Nossos passos seguintes são replicate e confirmar estes resultados genéticos em populações adicionais das mulheres com PCOS. Esta pesquisa deve mover-se rapidamente porque nós temos os colaboradores que já têm todos os dados necessários em populações adicionais com PCOS.

O passo seguinte será encontrar que os genes são que estão dando os sinais e para olhar em populações diversas porque é muito plausível que estão indo ser genes diferentes se você é afro-americano do que se você é da ascendência européia. Nós estamos realizando que é crítico compreender a genética em populações diversas. Nós esperamos que esta pesquisa estará traduzida em mudar a maneira que PCOS é diagnosticado e, finalmente, tratado.

Foi muito gratificante para que eu faça a pesquisa que mudou realmente a maneira que estes pacientes são diagnosticados e tratados. Eu penso que é a coisa a mais satisfying para mim como um médico e um cientista, para ter tido um impacto real no assistência ao paciente. Obviamente, nossos são apenas um estudo, e nós temos que replicate o, como fazem outro.

Contudo, eu penso que este tipo de pesquisa representa um sentido novo na medicina em que as doenças estão começando a ser classificadas com base na informação científica um pouco do que na peritagem. A descoberta do gene é agora uma maneira principal de desenvolver terapias novas da doença porque nos diz nos que sobre que caminhos são importantes assim que pode desenvolver drogas para visar esse caminho.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

https://icahn.mssm.edu/research/pcos

Sobre o Dr. Andrea Dunaif

Andrea Dunaif, M.D., é chefe do sistema da divisão da doença da endocrinologia, do diabetes e do osso para o sistema da saúde do monte Sinai e a Lillian e o Henry M. Stratton professor da medicina molecular na Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai, New York, NY.Dr. Andrea Dunaif

O Dr. Dunaif graduou-se da faculdade de Sarah Lawrence e obteve-se seu grau de M.D. da faculdade de Universidade de Columbia dos médicos e dos cirurgiões.  Terminou seu treinamento na medicina interna no hospital presbiteriano em New York City e seu treinamento do subspecialty na endocrinologia e no metabolismo no Hospital Geral de Massachusetts em Boston. Nomeação da faculdade do Dr. Dunaif a primeira era na Faculdade de Medicina do monte Sinai aonde aumentou ao grau do professor adjunto da medicina.

Antes de retornar ao monte Sinai em 2017, o Dr. Dunaif guardarou um número de lideranças na medicina académico, incluindo o director inaugural da saúde das mulheres em Brigham e hospital das mulheres e director do centro da Faculdade de Medicina de Harvard de excelência na saúde da mulher.  Era o Charles F. Kettering professor da endocrinologia e do metabolismo na Faculdade de Medicina de Feinberg, Universidade Northwestern onde serviu como o chefe da divisão da endocrinologia, do metabolismo, e da medicina molecular por 10 anos e do vice-presidente do departamento da medicina para a pesquisa por 5 anos.  

O Dr. Dunaif é internacional - um perito reconhecido na endocrinologia e na saúde das mulheres.  Sua pesquisa sobre a síndrome polycystic do ovário (PCOS), a desordem hormonal a mais comum de mulheres da reprodutivo-idade, mostrou que é um factor de risco principal para o tipo - diabetes 2 mellitus. Mais, esta pesquisa revolucionou o tratamento de PCOS com drogas desensibilização.  Mais recentemente, fez avanços principais em explicar as causas genéticas de PCOS e em descobrir marcadores do risco de PCOS nas crianças e nos parentes do homem.  

O Dr. Dunaif publicou mais de 190 artigos e capítulos científicos do livro.  Editou quatro livros.  Recebeu concessões numerosas e as honras que incluem a concessão a mais alta da sociedade da glândula endócrina para a pesquisa paciente-orientada, a concessão clínica do investigador, o prêmio da medalha de Arnold Adolph Berthold da sociedade alemão da glândula endócrina, e a concessão de carreira de Ricardo Azziz da sociedade de AEPCOS.  Foi elegida à sociedade americana para a investigação clínica e à associação de médicos americanos.

O Dr. Dunaif recebeu um doutor honoris causa da universidade da Faculdade de Medicina de Atenas.  É a após o presidente da sociedade da glândula endócrina, a organização global a maior para a endocrinologia, um editor associado anterior do jornal da endocrinologia e metabolismo e obesidade clínicos e a após a cadeira dos institutos de saúde nacionais Integrative e da secção clínica do estudo da endocrinologia e da reprodução.   

Citations

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