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Une analyse unicellulaire multi-omics sur COVID-19

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère entraîne toujours à des centaines de milliers d'infections autour du monde chaque semaine. Les cas sont en grande partie asymptomatiques, mais il y a également un nombre important d'infections sévères ou même mortelles. Déjà, dedans juste plus de six mois, la maladie a prétendu plus de 609.000 durées mondiales, de plus de 14,7 millions de cas.

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Coronavirus nouveau SARS-CoV-2 - cette image de microscope électronique de boîte de vitesses montre SARS-CoV-2, le virus qui entraîne COVID-19, d'isolement dans un patient au virus des États-Unis que des particules (objectifs ronds d'or) sont montrées apparaître de la surface des cellules cultivées dans le laboratoire. Les pointes sur l'arête extérieure des particules de virus donnent à des coronaviruses leur nom, tête tête. L'image a capté et colorized aux laboratoires de la montagne rocheuse de NIAID (RML) à Hamilton, Montana. Crédit : NIAID

Déséquilibre des troubles immunitaires

Parmi les caractéristiques les plus frustrantes de la maladie COVID-19 a été l'incapacité de prévoir quels patients progresseront à la maladie sévère, auront besoin de l'unité de soins intensifs (ICU), et mourront de la maladie. La preuve accumule cela parmi les facteurs les plus importants est un déséquilibre entre les armes innées et adaptatives de la réaction immunitaire. Les patients sévèrement mauvais COVID-19 développent une chute escarpée dans le nombre de lymphocytes, alors que les produits chimiques qui réfléchissent le registre d'inflammation une augmentation. Ces produits chimiques comprennent la protéine C réactive (CRP), l'IL-1β, le TNF-α, l'IL-8, et l'IL-6.

Un deuxième indice est l'efficacité des corticoïdes et du tocilizumab d'inhibiteur de cytokine, qui empêche le récepteur d'IL-6. La première recherche a proposé qu'une réaction inflammatoire exubérante ait été responsable de la maladie et des dégâts graduels de multi-organe dans COVID-19. Cependant, actuel, on le pense qu'il y a également une anomalie de la manière les armes innées et adaptatives du reste de réaction immunitaire.

Les irrégularités sont évidentes dans les états du profil immunisé patient des différentes études, qui peuvent être dues à l'échantillon à différentes heures ou dans les patients présentant une présentation clinique différente. Maintenant, une étude neuve publiée sur le medRxiv* de serveur de prétirage vise à analyser la réaction immunitaire au fil du temps, utilisant multi-omics dans l'étude d'une cellule.

L'étude : Multi-Omics au fil du temps

Les chercheurs de l'Université de Yale ont examiné 18 échantillons appareillés rassemblés à 2 remarques différentes de temps de tout sauf 2 patients présentant la maladie graduelle qui est morte avant qu'un deuxième échantillon ait été procurable. Les échantillons ont contenu les cellules mononucléaires périphériques de sang (PBMCs), obtenues à partir de 10 patients COVID-19 présentant une gamme des résultats, en plus de 13 échantillons provenant des contrôles sains qui étaient d'âge comparable.

Parmi les 10 patients, 4 ont eu la maladie graduelle et expirents, avec 6 ayant la maladie stable aboutir à l'écoulement. Tocilizumab a été employé pour 8/10 de patients. Tous les patients étaient assimilés quand les caractéristiques de ligne zéro et de chronologie étaient comparées.

Ils ont utilisé différentes approches, y compris 5' ARN unicellulaire ordonnançant pour l'expression du gène (GEX), l'indexation cellulaire des transcriptomes et les épitopes par l'ordonnancement (Citer-seq), et le B et l'analyse à cellule T de répertoire de récepteur. Ils ont apparié les résultats multi-omics avec des caractéristiques cliniques et de laboratoire, y compris la charge virale et le niveau de plasma des cytokines variées, assurés un laps de temps.

Réaction du type 1 IFN

Ils ont constaté que tous les types de cellules montrent une réaction soutenu changeante de l'interféron de type 1 (IFN), qui diminue au fil du temps. Elle tend à augmenter du premier à deuxième échantillon dans les patients graduels. Les deux cellules de T CD8 et ISG IFN-activés sont augmentés en tant qu'élément de cette réaction.

Niveaux d'IL-10 et de MHC-II

L'expression IL-10 suit également la même tendance, se baissant dans les patients stables mais accrue dans les patients graduels. Les niveaux de MHC-II sont réduits, et cette combinaison assure une réduction des dégâts liés à l'inflammation d'organe mais réduit également la capacité du fuselage de libérer la réaction virale. Ils ont également constaté que ceci marque avec une réduction de la charge virale et que les deux sont plus évidents dans les patients COVID-19 présentant la maladie graduelle.

Expression d'AREG

Deuxièmement, ils ont constaté que les monocytes expriment des cytokines anti-inflammatoires en COVID-19 graduel. Ceci comprend l'expression de l'amphiregulin (AREG), qui grippe au récepteur du facteur de croissance épidermique, et est impliqué dans le réglage de blessure ainsi qu'une définition de l'inflammation. Il est plus élevé dans des infections virales de poumon, et les souris avec l'infection Radars à ouverture synthétique-CoV développent l'affection pulmonaire sévère en présence d'AREG. Il est également induit par expression d'ISG en réponse à la signalisation du type 1 IFN et a été montré pour être aussi bien augmenté dans le PBMCs des patients COVID-19.

Expression d'ISG

Et troisièmement, ils ont constaté que les cellules CD8 IFN-activées exprimant les gènes IFN-stimulés (ISG), sont également une caractéristique de la maladie extrême. Des cellules de T effectrices et les cellules de T de naïve sont grimpées et diminuées, respectivement, dans les patients graduels comparés jusqu'aux patients stables. L'ancien ont également un numéro plus élevé de plasmablast et de division T et les cellules tueuses naturelles aussi bien comparés aux contrôles.

Cellules de T activées et cellules de T en phase préterminale épuisées

Un un autre trouvant était des cellules de T activées plus élevées avec la double expression de HLADR*, et les bornes de CD38* représentent des cellules de T stimulées par un viral infection aigu. Celles-ci sont trouvées dans les patients COVID-19, stables et le progressif, comparé aux contrôles. Cependant, des cellules de T exprimant MKI67 ont été trouvées à des niveaux plus élevés, particulièrement vers la fin de la phase de COVID-19. Les cellules de T activées dans les patients graduels expriment également des ISG ainsi qu'un seul ensemble de bornes Co-inhibitrices de récepteurs (LAG3 et TIM3) qui introduisent l'épuisement à cellule T. Elles manifestent également une expression plus élevée des ISG et une plus grande sécrétion des cytokines pro-inflammatoires ou cytotoxiques.

Seulement, les chercheurs ont trouvé un phénotype à cellule T entre l'ancêtre déjà décrit ou la condition épuisée cheminée cheminée et la condition terminalement épuisée, qui se nomme une condition en phase préterminale épuisée. La division des cellules de T a exprimé les bornes plus terminalement épuisées en patients graduels, ainsi que les gènes de réaction du type 1 IFN. En bref, l'étude actuelle propose que le type 1 IFN introduise l'épuisement de cellule T de preterminal.

Les raisons de cet épuisement à cellule T prématuré sont peu claires puisque les patients COVID-19 ne sont pas exposés aux antigènes viraux pendant une période très longue. LAG3 grippe à MHC-II, et l'interruption de ce grippement pourrait être l'un des facteurs importants pour l'Immunopathologie désordonné.

Hors de la synchronisation

De façon générale, il y avait un débranchement entre les deux armes du système immunitaire, que les chercheurs disent ressemble à l'immunoparalysis. Le profil de monocyte a montré un passage de monocyte classique au profil comme une cellule (MDSC) monocyte-dérivé d'éliminateur, favorisant la définition de la maladie. Ceci pourrait être le résultat d'un type intense - 1 - réaction d'IFN.

Différence en réponse à Tocilizumab

Tocilizumab montre la variation dans les effets en travers de la gamme des types de cellules, peut-être à cause de la différence de la manière IL6R et IL6ST sont exprimés. De façon générale, la rayure composée d'IL-6 montre un déclin dans tous les patients sur le tocilizumab, mais pour un. Ceci réduit également nettement l'expression des gènes spécifiques en travers de la plupart des types de cellules. Une expression plus élevée de ces gènes, S100A8, et des S100A9, sont caractéristiques de COVID-19 sévère.

Explications possibles pour des observations d'étude

On le pense que ces gènes améliorent l'expression de l'IL-6, qui augmente consécutivement l'expression de ces gènes, ayant pour résultat l'inflammation accrue. Ceci a pu aider à représenter le bienfait du tocilizumab, par l'intermédiaire de l'inhibition de ces gènes.

L'IL6R : Le rapport d'IL6ST est élevé en monocytes et d'autres cellules myéloïdes, à la différence de tous autres types de cellules. La recherche antérieure propose que ceci pourrait être un facteur important en décidant comment le fuselage répond à l'IL-6, par l'intermédiaire des voies anti-inflammatoires classiques faisant participer les cellules myéloïdes, ou des voies pro-inflammatoires de transport faisant participer d'autres cellules. Ceci pourrait expliquer pourquoi les différents types de cellules réagissent différemment au tocilizumab.

D'ailleurs, la distribution des cellules de T CD8 est modifiée, alors que les cellules de B primaires sont importantes dans la réaction immunitaire, s'est réfléchie par le nombre élevé de numéros unmutated de cellules de B d'IGHG.  Les clones mutés peuvent être le résultat de la stimulation des cellules de B préexistantes de mémoire.

En conclusion, des gènes de plaquette sont exprimés à des niveaux plus élevés en monocytes, indiquant la présence des ensembles de plaquette-monocyte, en patients graduels. Ceci a pu être dû à l'IL-6 et aux niveaux IL-8 élevés. Les plaquettes activées peuvent obtenir les commandes des vitesses anti-inflammatoires de macrophage et également augmenter l'expression d'IL-10.

Implications et conclusion

Les chercheurs expliquent que cette commande des vitesses potentiellement immunodépressrice, alors que la charge virale est encore élevée, pourrait orthographier la différence entre le progressif et la maladie stable en perturbant la réaction immunitaire antivirale. L'adaptatif/réaction immunitaire innée desynchronized, avec une expression plus élevée des ISG et les molécules inflammatoires aiment AREG, et cytokine IL-10.

L'étude conclut : « De façon générale, notre profilage immunisé complet souligne l'interaction immunisée innée et adaptative desynchronized dans COVID-19 graduel, qui peut mener au jeu retardé de virus. Cette compréhension à haute résolution des profils COVID-19 sévère fondamental de cellule immunitaire améliorera notre capacité de développer des approches thérapeutiques immunomodulatrices pour éviter l'étape progressive dans les patients COVID-19. »

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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