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Un'analisi unicellulare multi--omics su COVID-19

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ancora sta causando a centinaia di migliaia di infezioni intorno al mondo ogni settimana. I casi sono principalmente asintomatici, ma egualmente c'è un numero significativo delle infezioni severe o persino letali. Già, dentro appena al disopra sei mesi, la malattia ha sostenuto oltre 609.000 vite universalmente, oltre da 14,7 milione casi.

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Coronavirus novello SARS-CoV-2 - questa immagine del microscopio elettronico della trasmissione mostra SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19, isolato da un paziente nel virus che degli Stati Uniti le particelle (oggetti rotondi dell'oro) sono indicate l'emergenza dalla superficie delle celle coltivate in laboratorio. Le punte sulla barriera esterna delle particelle del virus danno a coronaviruses il loro nome, del tipo di corona. L'immagine ha catturato e colorized ai laboratori della montagna rocciosa di NIAID (RML) a Hamilton, Montana. Credito: NIAID

Squilibrio dei disturbi immunitari

Fra la frustrazione le funzionalità della malattia COVID-19 è stata l'incapacità di prevedere quali pazienti diventeranno la malattia severa, richiederanno l'unità di cure intensive (ICU) e moriranno dalla malattia. La prova sta accumulando quella fra la maggior parte dei fattori importanti è uno squilibrio fra le armi innate ed adattabili della risposta immunitaria. I pazienti severamente malati COVID-19 sviluppano una caduta ripida nel numero dei linfociti, mentre prodotti chimici che riflettono il registro di infiammazione un aumento. Questi prodotti chimici includono la proteina C-Reattiva (CRP), IL-1β, TNF-α, IL-8 e IL-6.

Una seconda bugna è l'efficacia dei corticosteroidi e del tocilizumab dell'inibitore di citochina, che inibisce il ricevitore IL-6. La ricerca più iniziale ha suggerito che una risposta infiammatoria esuberante fosse responsabile della malattia e del danno progressivi dell'multi-organo in COVID-19. Tuttavia, corrente, è pensato che ci sia egualmente un'anomalia nel modo le armi innate ed adattabili del bilanciamento di risposta immunitaria.

Le discrepanze sono evidenti nei rapporti del profilo immune paziente dagli studi differenti, che possono essere dovuto il campionamento ai tempi differenti o in pazienti con una presentazione clinica differente. Ora, un nuovo studio pubblicato sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare mira ad analizzare col passare del tempo la risposta immunitaria, facendo uso di multi--omics nello studio di un unicellulare.

Lo studio: Multi--Omics col passare del tempo

I ricercatori dall'Yale University hanno esaminato 18 campioni appaiati raccolti a 2 punti differenti di tempo da tutti solo 2 pazienti con la malattia progressiva che è morto prima che un secondo campione fosse disponibile. I campioni hanno contenuto le celle mononucleari di sangue periferico (PBMCs), ottenute da 10 pazienti COVID-19 con un intervallo dei risultati, oltre a 13 campioni dai comandi sani che erano di pari età.

Fra i 10 pazienti, 4 hanno avuti malattia progressiva e scaduti, con 6 che hanno malattia stabile culminare nello scarico. Tocilizumab è stato usato per 8/10 dei pazienti. Tutti i pazienti erano simili quando le caratteristiche di cronologia e del riferimento sono state confrontate.

Hanno impiegato gli approcci differenti, compreso 5' RNA unicellulare che ordina per l'espressione genica (GEX), l'indirizzamento cellulare di Transcriptomes e degli epitopi ordinando (Citare-seguente) e l'analisi del repertorio di recettore delle cellule t e di B. Hanno abbinato i risultati multi--omics con i dati del laboratorio e clinici, compreso il caricamento ed il livello virali del plasma di varie citochine, rilevati un periodo.

Risposta di tipo 1 IFN

Hanno trovato che tutti i tipi delle cellule mostrano una risposta continuamente cambiante dell'interferone di tipo 1 (IFN), che diminuisce col passare del tempo. Tende ad aumentare dal primo - secondo campione in pazienti progressivi. Entrambi i celle di T CD8 ed ISG IFN-attivati sono aumentati come componente di questa risposta.

Livelli di MHC-II e di IL-10

L'espressione IL-10 egualmente segue la stessa tendenza, diminuente nei pazienti stabili ma aumentata di pazienti progressivi. I livelli di MHC-II sono diminuiti e questa combinazione assicura una riduzione del danno in relazione con l'infiammazione dell'organo ma egualmente diminuisce la capacità dell'organismo di annullare la risposta virale. Egualmente hanno trovato che questo correla con una riduzione del caricamento virale e che entrambi sono più ovvi in pazienti COVID-19 con la malattia progressiva.

Espressione di AREG

Secondariamente, hanno trovato che i monociti stanno esprimendo le citochine antinfiammatorie in progressivo COVID-19. Ciò comprende l'espressione del amphiregulin (AREG), che lega al recettore del fattore di crescita dell'epidermide ed è compresa nella riparazione della ferita come pure in una risoluzione di infiammazione. È più alta nelle infezioni virali del polmone ed i mouse con l'infezione SAR-CoV sviluppano l'affezione polmonare severa in presenza di AREG. Egualmente è indotto dall'espressione dell'ISG in risposta alla segnalazione di tipo 1 IFN ed è stato indicato per essere aumentato di PBMCs dei pazienti COVID-19 pure.

Espressione dell'ISG

Ed in terzo luogo, hanno trovato che le celle IFN-attivate CD8 che esprimono i geni IFN-stimolati (ISG), sono egualmente una caratteristica della malattia estrema. Le celle di T dell'effettore e le celle di T del naïve sono aumentate e diminuite, rispettivamente, in pazienti progressivi confrontati ai pazienti stabili. Il precedenti egualmente hanno più alto numero del plasmablast e di divisione T e dell'uccisore celle naturali pure confrontati ai comandi.

Celle di T attivate e celle di T nella fase preterminale esaurite

Un altro che trova era di più alte celle di T attivate con l'espressione doppia di HLADR* e gli indicatori di CD38* rappresentano le celle di T stimolate tramite un'infezione virale acuta. Questi sono trovati in pazienti COVID-19, sia stabili che in progressivo, confrontato ai comandi. Tuttavia, le celle di T che esprimono MKI67 sono state trovate ai livelli elevati, particolarmente verso la fine della fase di COVID-19. Le celle di T attivate in pazienti progressivi egualmente esprimono gli ISG come pure un insieme unico degli indicatori co-inibitori dei ricevitori (LAG3 e TIM3) che promuovono l'esaurimento a cellula T. Egualmente video il più alta espressione degli ISG e la secrezione aumentata delle citochine pro-infiammatorie o citotossiche.

Unicamente, i ricercatori hanno trovato un fenotipo a cellula T fra il progenitore già descritto o lo stato esaurito del tipo di gambo e lo stato alla fine esaurito, che è definito uno stato nella fase preterminale esaurito. La divisione delle celle di T ha espresso gli indicatori più alla fine esauriti in pazienti progressivi come pure i geni di risposta di tipo 1 IFN. In breve, lo studio corrente suggerisce che il tipo 1 IFN promuova l'esaurimento di cellula T di preterminal.

Le ragioni per questo esaurimento a cellula T prematuro sono poco chiare poiché i pazienti COVID-19 non sono esposti agli antigeni virali per molto un lungo periodo. LAG3 lega a MHC-II e l'interruzione di questa associazione potrebbe essere uno dei fattori importanti per l'immunopatologia disordinata.

Da sincronizzazione

In generale, c'era una sconnessione fra le due armi del sistema immunitario, che i ricercatori dicono somiglia al immunoparalysis. Il profilo del monocito ha mostrato uno spostamento da monocito classico al profilo del tipo di cella (MDSC) monocito-derivato del soppressore, favorevole la risoluzione di malattia. Ciò potrebbe essere il risultato di forte tipo - 1 - risposta di IFN.

Differenza in risposta a Tocilizumab

Tocilizumab mostra la variazione negli effetti attraverso l'intervallo dei tipi delle cellule, forse a causa della differenza nel modo IL6R e IL6ST sono espressi. In generale, il punteggio composito IL-6 mostra un declino in tutti i pazienti su tocilizumab, ma per uno. Ciò egualmente contrassegnato diminuisce l'espressione dei geni specifici attraverso la maggior parte dei tipi delle cellule. Il più alta espressione di questi geni, S100A8 e S100A9, sono caratteristici di COVID-19 severo.

Spiegazioni possibili per le osservazioni di studio

È pensato che questi geni migliorino l'espressione di IL-6, che a sua volta aumenta l'espressione di questi geni, con conseguente infiammazione aumentata. Ciò ha potuto contribuire a rappresentare l'effetto benefico di tocilizumab, via inibizione di questi geni.

Il IL6R: Il rapporto di IL6ST è alto in monociti ed altre celle mieloidi, a differenza di tutti i altri tipi di celle. La ricerca priore suggerisce che questo potrebbe essere un fattore importante nella decisione in del come l'organismo risponde a IL-6, via le vie antinfiammatorie classiche che fanno partecipare le celle mieloidi, o nelle vie pro-infiammatorie del trasporto che fanno partecipare altre celle. Ciò potrebbe spiegare perché i tipi differenti delle cellule reagiscono diversamente a tocilizumab.

Inoltre, la distribuzione delle celle di T CD8 è alterata, mentre i linfociti B primari sono prominenti nella risposta immunitaria, ha riflesso dal numero alto dei numeri unmutated del linfocita B di IGHG.  I cloni mutati possono essere il risultato dello stimolo dei linfociti B preesistenti di memoria.

Per concludere, i geni della piastrina sono espressi ai livelli elevati in monociti, indicanti la presenza di cumuli del piastrina-monocito, in pazienti progressivi. Ciò ha potuto essere dovuto i livelli elevati IL-6 e IL-8. Le piastrine attivate possono suscitare gli spostamenti antinfiammatori del macrofago ed anche aumentare l'espressione di IL-10.

Implicazioni e conclusione

I ricercatori spiegano che questo spostamento potenzialmente immunosopressivo, mentre il caricamento virale è ancora alto, potrebbe compitare la differenza fra la malattia progressiva e stabile interrompendo la risposta immunitaria antivirale. Risposta immunitaria adattabile/innata desynchronized, con il più alta espressione degli ISG e le molecole infiammatorie gradiscono AREG e la citochina IL-10.

Lo studio conclude: “In generale, il nostro delineamento immune completo sottolinea l'interazione immune innata ed adattabile desynchronized in progressivo COVID-19, che può piombo a spazio in ritardo del virus. Questa comprensione ad alta definizione dei profili COVID-19 severo di fondo delle cellule immuni migliorerà la nostra capacità di sviluppare gli approcci terapeutici immunomodulatory per impedire la progressione in pazienti COVID-19.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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