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Uma multi-omics única análise da pilha em COVID-19

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) ainda está causando a centenas de milhares de infecções em todo o mundo cada semana. Os casos são na maior parte assintomáticos, mas igualmente há um número significativo de infecções severas ou mesmo letais. Já, dentro apenas sobre seis meses, a doença reivindicou sobre 609.000 vidas no mundo inteiro, sobre de 14,7 milhão casos.

Novo imagem do microscópio de elétron da transmissão de Coronavirus SARS-CoV-2 esta mostra SARS-CoV-2, o vírus que causa COVID-19, isolado de um paciente no vírus que dos E.U. as partículas (objetos redondos do ouro) são mostradas emergir da superfície das pilhas cultivadas no laboratório. Os pontos na borda exterior das partículas do vírus dão a coronaviruses seu nome, coroa-como. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID
Coronavirus novo SARS-CoV-2 - esta imagem do microscópio de elétron da transmissão mostra SARS-CoV-2, o vírus que causa COVID-19, isolado de um paciente no vírus que dos E.U. as partículas (objetos redondos do ouro) são mostradas emergir da superfície das pilhas cultivadas no laboratório. Os pontos na borda exterior das partículas do vírus dão a coronaviruses seu nome, coroa-como. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID (RML) em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID

Desequilíbrio de desordens imunes

Entre as características as mais frustrantes da doença COVID-19 foi a incapacidade prever que pacientes progredirão à doença severa, exigirão a unidade de cuidados intensivos (ICU), e morrerão da doença. A evidência está acumulando aquela entre a maioria de factores importantes é um desequilíbrio entre os braços inatos e adaptáveis da resposta imune. Os pacientes COVID-19 severamente doentes desenvolverem uma queda íngreme no número de linfócitos, quando os produtos químicos que reflectem o registro da inflamação um aumento. Estes produtos químicos incluem a proteína C-Reactiva (CRP), o IL-1β, o TNF-α, o IL-8, e o IL-6.

Um segundo indício é a eficácia dos corticosteroide e do tocilizumab do inibidor do cytokine, que inibe o receptor IL-6. Uma pesquisa mais adiantada sugeriu que uma resposta inflamatório exuberante fosse responsável para a doença e dano progressivos do multi-órgão em COVID-19. Contudo, actualmente, pensa-se que há igualmente uma anomalia na maneira os braços inatos e adaptáveis do balanço da resposta imune.

As discrepâncias são evidentes nos relatórios do perfil imune paciente dos estudos diferentes, que podem ser devido à preparação de amostras em horas diferentes ou nos pacientes com uma apresentação clínica diferente. Agora, um estudo novo publicado no medRxiv* do server da pré-impressão aponta analisar ao longo do tempo a resposta imune, usar-se multi-omics no estudo de uma única pilha.

O estudo: Multi-Omics ao longo do tempo

Os pesquisadores da Universidade de Yale examinaram 18 amostras emparelhadas recolhidas em 2 pontos diferentes do tempo de tudo com exceção de 2 pacientes com doença progressiva que morreu antes que uma segunda amostra estêve disponível. As amostras contiveram as pilhas mononuclear do sangue periférico (PBMCs), obtidas de 10 pacientes COVID-19 com uma escala dos resultados, além do que 13 amostras dos controles saudáveis que eram de idade comparável.

Entre os 10 pacientes, 4 tiveram a doença progressiva e expirams, com os 6 que têm a doença estável culminar na descarga. Tocilizumab foi usado para 8/10 dos pacientes. Todos os pacientes eram similares quando as características da linha de base e do espaço temporal foram comparadas.

Empregaram as aproximações diferentes, incluindo 5' RNA da único-pilha que arranja em seqüência para a expressão genética (GEX), índice celular de Transcriptomes e resumos arranjando em seqüência (Mencionar-segs.), e B e análise de célula T do repertório do receptor. Combinaram os multi-omics resultados com os dados clínicos e do laboratório, incluindo a carga e o nível virais do plasma de vários cytokines, tomados durante um período de tempo.

Tipo - 1 resposta de IFN

Encontraram que todos os tipos da pilha mostram um tipo-1 continuamente em mudança resposta da interferona (IFN), que diminuísse ao longo do tempo. Tende a aumentar da primeira a segunda amostra em pacientes progressivos. Ambas as pilhas de T CD8 e ISG IFN-ativados são aumentados como parte desta resposta.

Níveis de IL-10 e de MHC-II

A expressão IL-10 igualmente segue a mesma tendência, diminuindo em pacientes estáveis mas aumentada em pacientes progressivos. Os níveis de MHC-II são reduzidos, e esta combinação assegura uma redução em dano inflamação-relacionado do órgão mas igualmente reduz a capacidade do corpo para cancelar a resposta viral. Igualmente encontraram que este correlaciona com uma redução na carga viral e que ambos são mais óbvios nos pacientes COVID-19 com doença progressiva.

Expressão de AREG

Em segundo lugar, encontraram que os monocytes estão expressando cytokines anti-inflamatórios em COVID-19 progressivo. Isto inclui a expressão do amphiregulin (AREG), que liga ao receptor epidérmico do factor de crescimento, e é envolvido no reparo esbaforido assim como em uma definição da inflamação. É mais alto em infecções virais do pulmão, e os ratos com infecção SARS-CoV desenvolvem a doença pulmonar severa na presença de AREG. É induzido pela expressão do ISG em resposta ao tipo - 1 sinalização de IFN e foi mostrado igualmente para ser aumentado também no PBMCs dos pacientes COVID-19.

Expressão do ISG

E em terceiro lugar, encontraram que as pilhas CD8 IFN-ativadas que expressam genes IFN-estimulados (ISG), são igualmente uma característica da doença extrema. As pilhas de T do Effector e as pilhas de T do naïve são aumentadas e diminuídas, respectivamente, nos pacientes progressivos comparados aos pacientes estáveis. O anteriores igualmente têm um número mais alto do plasmablast e dividir-se T e de assassino as pilhas naturais também comparados aos controles.

Pilhas de T ativadas e pilhas de T Preterminally esgotadas

Outro que encontra era de umas pilhas de T ativadas mais altas com expressão dupla de HLADR*, e os marcadores de CD38* representam as pilhas de T estimuladas por uma infecção viral aguda. Estes são encontrados nos pacientes COVID-19, estáveis e no progressista, comparado aos controles. Contudo, as pilhas de T que expressam MKI67 foram encontradas a níveis mais altos, especialmente no final da fase de COVID-19. As pilhas de T ativadas em pacientes progressivos igualmente expressam ISG assim como um grupo original de marcadores co-inibitórios dos receptors (LAG3 e TIM3) que promovem a exaustão de célula T. Igualmente indicam uma expressão mais alta dos ISG e a secreção aumentada de cytokines pro-inflamatórios ou citotóxicos.

Excepcionalmente, os pesquisadores encontraram um fenótipo de célula T entre o ancestral já descrito ou haste-como o estado esgotado e o estado terminal esgotado, que é denominado um estado pre-terminally esgotado. Dividir pilhas de T expressou marcadores mais terminal esgotados em pacientes progressivos, assim como tipo - genes de 1 resposta de IFN. Em curto, o estudo actual sugere que tipo - 1 IFN promove a exaustão do t cell do preterminal.

As razões para esta exaustão de célula T prematura são obscuras desde que os pacientes COVID-19 não são expor aos antígenos virais por muito um longo período. LAG3 liga a MHC-II, e a interrupção deste emperramento poderia ser um dos factores importantes para o immunopathology desorganizado.

Fora da sincronização

Total, havia uma disconexão entre os dois braços do sistema imunitário, que os pesquisadores dizem se assemelham ao immunoparalysis. O perfil do monocyte mostrou uma SHIFT do monocyte clássico ao supressor monocyte-derivado (MDSC) pilha-como o perfil, favorecendo a definição da doença. Este poderia ser o resultado de um tipo forte - 1 - resposta de IFN.

Diferença em resposta a Tocilizumab

Tocilizumab mostra a variação nos efeitos através da escala de tipos da pilha, talvez devido à diferença na maneira IL6R e IL6ST são expressados. Total, a contagem IL-6 composta mostra uma diminuição em todos os pacientes no tocilizumab, mas para um. Isto igualmente reduz marcada a expressão de genes específicos através da maioria de tipos da pilha. Uma expressão mais alta destes genes, S100A8, e S100A9, são característicos de COVID-19 severo.

Explicações possíveis para observações do estudo

Pensa-se que estes genes aumentam a expressão de IL-6, que aumenta por sua vez a expressão destes genes, tendo por resultado a inflamação aumentada. Isto podia ajudar a esclarecer o efeito benéfico do tocilizumab, através da inibição destes genes.

O IL6R: A relação de IL6ST é alta nos monocytes e em outras pilhas mielóides, ao contrário de todos tipos restantes de pilhas. A pesquisa prévia sugere que este poderia ser um factor importante em decidir como o corpo responde a IL-6, através dos caminhos anti-inflamatórios clássicos que envolvem pilhas mielóides, ou nos caminhos pro-inflamatórios do transporte que envolvem outras pilhas. Isto poderia explicar porque os tipos diferentes da pilha reagem diferentemente ao tocilizumab.

Além disso, a distribuição de pilhas de T CD8 é alterada, quando as pilhas de B preliminares forem proeminentes na resposta imune, reflectiu pelo número alto de números unmutated da pilha de B de IGHG.  Os clone transformados podem ser o resultado da estimulação de pilhas de B pre-existentes da memória.

Finalmente, os genes da plaqueta são expressados a níveis mais altos nos monocytes, indicando a presença de agregados do plaqueta-monocyte, em pacientes progressivos. Isto podia ser devido aos níveis IL-6 e IL-8 elevados. As plaqueta ativadas podem induzir SHIFT anti-inflamatórios do macrófago e igualmente aumentar a expressão de IL-10.

Implicações e conclusão

Os pesquisadores explicam que esta SHIFT potencial immunosuppressive, quando a carga viral for ainda alta, poderia soletrar a diferença entre a doença progressiva e estável interrompendo a resposta imune antivirosa. Resposta imune adaptável/inata desynchronized, com expressão mais alta dos ISG e as moléculas inflamatórios gostam de AREG, e de cytokine IL-10.

O estudo conclui: “Total, nossos relevos de perfilamento imunes detalhados a interacção imune inata e adaptável desynchronized em COVID-19 progressivo, que pode conduzir ao afastamento atrasado do vírus. Esta compreensão de alta resolução dos perfis COVID-19 severo subjacente da pilha imune aumentará nossa capacidade para desenvolver aproximações terapêuticas immunomodulatory para impedir a progressão nos pacientes COVID-19.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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