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Un análisis unicelular multi-omics en COVID-19

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática todavía está causando a cientos de miles de infecciones en todo el mundo cada semana. Los casos son sobre todo asintomáticos, pero también hay un número importante de infecciones severas o aún mortíferas. Ya, hacia adentro apenas durante seis meses, la enfermedad ha demandado durante 609.000 vidas por todo el mundo, sobre de 14,7 millones de casos.

Nuevo esta imagen del microscopio electrónico de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 muestra SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, aislado de un paciente en el virus de los E.E.U.U. que las partículas (objetos redondos del oro) se muestran emerger de la superficie de las células cultivadas en el laboratorio. Los picos en el filo exterior de las partículas del virus dan a coronaviruses su nombre, corona-como. La imagen capturó y colorized en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID en Hamilton, Montana. Haber: NIAID
Coronavirus nuevo SARS-CoV-2 - esta imagen del microscopio electrónico de la transmisión muestra SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, aislado de un paciente en el virus de los E.E.U.U. que las partículas (objetos redondos del oro) se muestran emerger de la superficie de las células cultivadas en el laboratorio. Los picos en el filo exterior de las partículas del virus dan a coronaviruses su nombre, corona-como. La imagen capturó y colorized en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID (RML) en Hamilton, Montana. Haber: NIAID

Desequilibrio de desordenes inmunes

Entre la frustración las características de la enfermedad COVID-19 han sido la incapacidad para prever qué pacientes progresarán a la enfermedad severa, requerirán la Unidad de Cuidados Intensivos (ICU), y morirán de la enfermedad. Las pruebas están acumulando eso entre los factores más importantes son un desequilibrio entre las armas naturales y adaptantes de la inmunorespuesta. Los pacientes seriamente enfermos COVID-19 desarrollan una caida en picado en el número de linfocitos, mientras que las substancias químicas que reflejan el registro de la inflamación un aumento. Estas substancias químicas incluyen la proteína C-Reactiva (CRP), IL-1β, TNF-α, IL-8, e IL-6.

Una segunda pista es la eficacia de los corticosteroides y del tocilizumab del inhibidor del cytokine, que inhibe el receptor IL-6. La investigación anterior sugirió que una reacción inflamatoria exuberante fuera responsable de enfermedad y de daño progresivos del multi-órgano en COVID-19. Sin embargo, actualmente, se piensa que hay también una anormalidad de la manera las armas naturales y adaptantes del equilibrio de inmunorespuesta.

Las discrepancias son evidentes en los partes del perfil inmune paciente de diversos estudios, que pueden ser debido al muestreo en diversas horas o en pacientes con una diversa presentación clínica. Ahora, un nuevo estudio publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar apunta analizar la inmunorespuesta en un cierto plazo, usando multi-omics en el estudio de una célula.

El estudio: Multi-Omics en un cierto plazo

Los investigadores de la Universidad de Yale examinaron 18 muestras emparejadas cerco en 2 diversos puntos del tiempo de todos sino 2 pacientes con la enfermedad progresiva que murió antes de que una segunda muestra estuviera disponible. Las muestras contuvieron las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs), obtenidas a partir de 10 pacientes COVID-19 con un alcance de resultados, además de 13 muestras de los mandos sanos que eran de edad comparable.

Entre los 10 pacientes, 4 tenían enfermedad progresiva y expirados, con 6 teniendo enfermedad estable el culminar en licenciamiento. Tocilizumab fue utilizado para 8/10 de los pacientes. Todos los pacientes eran similares cuando las características de la línea de fondo y de la cronología fueron comparadas.

Emplearon diversas aproximaciones, incluyendo 5' ARN unicelular que ordenaba para la expresión génica (GEX), la indexación de direcciones celular de Transcriptomes y los epitopos por análisis del repertorio de la secuencia (Citar-seq), y del receptor de B y del linfocito T. Igualaron los resultados multi-omics con datos clínicos y del laboratorio, incluyendo la carga y el nivel virales del plasma de diversos cytokines, asumidos el control un periodo de tiempo.

Reacción del tipo 1 IFN

Encontraron que todos los tipos de la célula muestran una reacción continuamente cambiante del interferón del tipo 1 (IFN), que aminora en un cierto plazo. Tiende a aumentar de la primera a segunda muestra en pacientes progresivos. Ambas células de T CD8 e ISG IFN-activados se aumentan como parte de esta reacción.

Niveles de IL-10 y de MHC-II

La expresión IL-10 también sigue la misma tendencia, disminuyendo en pacientes estables pero creciente de pacientes progresivos. Se reducen los niveles de MHC-II, y esta combinación asegura una reducción en daño inflamación-relacionado del órgano pero también reduce la capacidad de la carrocería de autorizar la reacción viral. También encontraron que esto correlaciona con una reducción en carga viral y que ambos son más obvios en los pacientes COVID-19 con enfermedad progresiva.

Expresión de AREG

En segundo lugar, encontraron que los monocitos están expresando cytokines antiinflamatorios en COVID-19 progresivo. Esto incluye la expresión del amphiregulin (AREG), que ata al receptor epidérmico del factor de incremento, y está implicada en la reparación de la herida así como una resolución de la inflamación. Es más alto en infecciones virales del pulmón, y los ratones con la infección SARS-CoV desarrollan enfermedad pulmonar severa en presencia de AREG. También es inducido por la expresión del ISG en respuesta a la transmisión de señales del tipo 1 IFN y se ha mostrado para ser aumentado del PBMCs de los pacientes COVID-19 también.

Expresión del ISG

Y en tercer lugar, encontraron que las células IFN-activadas CD8 que expresan genes IFN-estimulados (ISG), son también una característica de la enfermedad extrema. Las células de T del determinante y las células de T del naïve se aumentan y se disminuyen, respectivamente, en los pacientes progresivos comparados a los pacientes estables. El anteriores también tienen número más alto del plasmablast y de la división T y de asesino las células naturales también comparados a los mandos.

Células de T activadas y células de T en fase preterminal agotadas

Otro que encontraba estaba de células de T activadas más altas con la expresión doble de HLADR*, y los marcadores de CD38* representan las células de T estimuladas por una infección viral aguda. Éstos se encuentran en los pacientes COVID-19, estables y el progresista, comparado a los mandos. Sin embargo, las células de T que expresaban MKI67 fueron encontradas en niveles más altos, especialmente a finales de la fase de COVID-19. Las células de T activadas en pacientes progresivos también expresan los ISG así como un equipo único de los marcadores co-inhibitorios de los receptores (LAG3 y TIM3) que ascienden el agotamiento del linfocito T. También visualizan una expresión más alta de los ISG y la secreción creciente de cytokines favorable-inflamatorios o citotóxicos.

Únicamente, los investigadores encontraron un fenotipo del linfocito T entre el progenitor ya descrito o vástago-como estado agotado y el estado terminal agotado, que se llama un estado en fase preterminal agotado. La división de las células de T expresó marcadores más terminal agotados en pacientes progresivos, así como genes de la reacción del tipo 1 IFN. En fin, el estudio actual sugiere que el tipo 1 IFN ascienda el agotamiento del linfocito T del preterminal.

Las razones de este agotamiento prematuro del linfocito T son no entendibles puesto que no exponen a los pacientes COVID-19 a los antígenos virales por mismo un largo periodo. LAG3 ata a MHC-II, y la interrupción de este atascamiento podría ser uno de los factores importantes para el immunopathology desordenado.

Fuera de la sincronización

Total, había una desconexión entre las dos armas del sistema inmune, que los investigadores dicen se asemejan a immunoparalysis. El perfil del monocito mostró un movimiento del monocito clásico al supresor monocito-derivado (MDSC) célula-como el perfil, favoreciendo la resolución de la enfermedad. Éste podría ser el resultado de un tipo fuerte - 1 - reacción de IFN.

Diferencia en respuesta a Tocilizumab

Tocilizumab muestra la variación en efectos a través del alcance de los tipos de la célula, quizás debido a la diferencia de la manera IL6R e IL6ST se expresan. Total, la muesca compuesta IL-6 muestra una disminución en todos los pacientes en tocilizumab, pero para uno. Esto también reduce marcado la expresión de genes específicos a través de la mayoría de los tipos de la célula. Una expresión más alta de estos genes, S100A8, y S100A9, son característicos de COVID-19 severo.

Explicaciones posibles para las observaciones del estudio

Se piensa que estos genes aumentan la expresión de IL-6, que a su vez aumenta la expresión de estos genes, dando por resultado la inflamación creciente. Esto podía ayudar a explicar el efecto beneficioso del tocilizumab, vía la inhibición de estos genes.

El IL6R: La índice de IL6ST es alta en monocitos y otras células mieloides, a diferencia del resto de los tipos de células. La investigación anterior sugiere que esto podría ser un factor importante en decidir a cómo la carrocería responde a IL-6, vía los caminos antiinflamatorios clásicos que implican las células mieloides, o caminos favorable-inflamatorios del transporte que implicaban otras células. Esto podría explicar porqué diversos tipos de la célula reaccionan diferentemente al tocilizumab.

Por otra parte, la distribución de las células de T CD8 se altera, mientras que las células de B primarias son prominentes en la inmunorespuesta, reflejó por el número elevado de los números unmutated del linfocito B de IGHG.  Las copias transformadas pueden ser el resultado del estímulo de las células de B preexistentes de la memoria.

Finalmente, los genes de la plaqueta se expresan en niveles más altos en los monocitos, indicando la presencia de agregados del plaqueta-monocito, en pacientes progresivos. Esto podía ser debido a los niveles elevados IL-6 e IL-8. Las plaquetas activadas pueden sacar movimientos antiinflamatorios del macrófago y también aumentar la expresión de IL-10.

Implicaciones y conclusión

Los investigadores explican que este movimiento potencialmente inmunosupresivo, mientras que la carga viral es todavía alta, podría deletrear la diferencia entre la enfermedad progresiva y estable rompiendo la inmunorespuesta antivirus. La inmunorespuesta adaptante/natural desynchronized, con una expresión más alta de los ISG y las moléculas inflamatorias tienen gusto de AREG, y del cytokine IL-10.

El estudio concluye: “Total, nuestro perfilado inmune completo subraya la acción recíproca inmune natural y adaptante desynchronized en COVID-19 progresivo, que puede llevar a la tolerancia demorada del virus. Esta comprensión de alta resolución de los perfiles COVID-19 severo subyacente de la célula inmune aumentará nuestra capacidad de desarrollar aproximaciones terapéuticas inmunomoduladores para prevenir la progresión en los pacientes COVID-19.”

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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