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Analyse du protéome SARS-CoV-2 par l'intermédiaire des outils visuels

La pandémie de COVID-19 a écarté rapidement et considérable, exigeant recherche urgente et intensive de développer un vaccin ainsi que de concevoir un préventif antiviral ou thérapeutique. Ces efforts exigent une compréhension complète de structure virale.

Maintenant, une étude neuve par une équipe de recherche internationale et un publié sur le bioRxiv* de serveur de prétirage montre en juillet 2020 comment ceci peut être avancé à une vitesse plus grande en combinant des résultats expérimentaux avec des modèles d'homologie obtenus par des pipelines de haut-débit. Ceci aidera à produire les hypothèses neuves qui montreront les objectifs druggable nouveaux pour le développement de traitement efficace.

L'étude actuelle présente plus de 870 modèles de la structure des protéines variées composant le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. L'ordonnancement et les caractéristiques 3D viennent des dernières entrées dans la base de données de protéine, qui ressemblent aux protéines virales l'unes des par séquence. Les chercheurs ont aligné les séquences de protéine virale sur ceux de toutes les structures 3D procurables dans l'APB. Ils ont constaté que presque toutes les structures étaient ceux des protéines virales, mais parfois elles étaient des composés des protéines virales et d'hôte. Dans un petit nombre, elles étaient des protéines d'hôte, indiquant que le virus les imitait.

Ces structures ont été alors ajoutées à employer le logiciel de prévision pour modéliser la structure de plus de 32.700 protéines, et le jeu de totalité alors a été méthodiquement exploré pour comprendre les caractéristiques de ces structures. Ils ont trouvé seulement six protéines qui ont mis en évidence gripper à d'autres protéines, structurellement. Ceux-ci comportent deux équipes de trois protéines chacune.

Résumé de toute la connaissance 3D structurelle moléculaire procurable pour le protéome viral, ainsi que mimétisme, détournement, et interactions de protéines dérivés.
Résumé de toute la connaissance 3D structurelle moléculaire procurable pour le protéome viral, ainsi que mimétisme, détournement, et interactions de protéines dérivés.

Polyprotein 1a

Ceci comporte la protéine non-structurelle (nsps) 1 10, avec des divers niveaux d'identité aux structures recensées, d'aucun, comme nsp6, à nsp5, ou le 3CL-Pro, qui a été hautement économisé et a apparié 2 familles de cathédrale, avec 256 structures assorties. Une autre région avec les correspondances multiples était la région de macrodomain à côté de nsp2, et une partie de nsp3, avec 144 correspondances.

Certains ont été hautement économisés, mais d'autres ont montré la conservation faible.

Polyprotein 1B

Toutes les cinq protéines de cette région ont été prévues pour être hautement commandées et pour manquer des helices de transmembrane. Elles comprennent PNO 12 à PNO 16, avec seulement quatre correspondances pour PNO 14 et autant d'en tant que 64 pour PNO 13.

Protéines annexes et Capsid

Le reste du génome vers le 3' extrémité, code 12 protéines, qui sont assemblées dans la cellule pour former le nucleocapsid. Aucun de ces derniers ne s'est avérée pour gripper à n'importe quelle structure 3D relative. Les structures avec peu de correspondances comprennent la protéine d'ORF3a, la protéine d'enveloppe, l'ORF6 à ORF10, et ORF14.

La protéine d'enveloppe

Cette protéine a apparié deux structures de Radars à ouverture synthétique-CoV, d'un un monomère et d'un une protéine pentameric assemblée de cinq éléments identiques formant un canal ionique de transmembrane.

Protéine de pointe

Les chercheurs ont trouvé 136 correspondances pour cette protéine dans 2 régions, une avec 15 structures et étaient assortis à l'helice de transmembrane de C-terminal, avec quatre des correspondances étant avec des composés d'anticorps formés contre MERS-CoV. L'autre a eu 121 correspondances, 34 presque intégraux. Ces 34 ont formé un homodimère.

Des 121, 68 ont été appariés à des composés d'anticorps et à des deux différents aux composés avec des peptides inhibiteurs. D'autres étaient complexés avec les protéines humaines, y compris le récepteur ACE2, avec les deux ACE2 et d'autres protéines humaines, et à d'autres anticorps de coronavirus.

Parmi toutes les protéines de capsid, c'était le seul qui a eu les structures assorties mais a été lié aux protéines humaines. La signification de ceci est que le capsid est en grande partie assemblé dans des compartiments à l'intérieur de la cellule, et n'entre pas en contact avec les protéines d'hôte ou l'acide nucléique. Il restaient quatre régions inégalées dans la région de la protéine de pointe.

La protéine de Nucleocapsid

Cette protéine de N a eu 35 correspondances avec les structures 3D connues, dans deux régions. Une région à l'extrémité de N-terminal a contenu des structures se composant en grande partie d'un monomère unique de protéine de N, mais avec certains composant un dimère et celui un tétramère. L'autre, près des C-terminus, a eu 13 correspondances, toutes les structures dimères.

La valeur de l'étude

L'étude prouve que très peu de cas de mimétisme moléculaire par le virus des protéines d'hôte ont été trouvés. Le détournement ou en kit a été également rarement trouvé. En fait, un graphique était adéquat pour représenter tous tels cas, indiquant le manque de compréhension des protéines de structure du virus.

Les protéines virales s'associent ou concurrencent

Les chercheurs proposent quelques interactions entre les trois protéines dans chaque équipe.

L'équipe 1 se compose de nsp7, de nsp8, et de nsp12, qui se réunissent pour produire le composé de protéine virale responsable de la synthèse d'ARN. De ces derniers, nsp7 a été trouvé comme monomère dans 2/15 de structures assorties procurable actuellement. Nsp8 était toujours complexé avec seul nsp12 seul, nsp7, ou avec les deux. Cependant, nsp12 a été trouvé seul en 38 structures assorties.

Ceci qui trouve est conforme à des études plus anciennes sur des virus de radar à ouverture synthétique, prouvant que nsp12 agit par lui-même en tant que polymérase ARN ARN-dépendante, mais montre l'immense amélioration quand il agit l'un sur l'autre avec nsp7 et nsp8. En bref, l'équipe 1 est caractérisée par des interactions coopératives.

L'équipe 2 comporte nsp10, nsp14, et nsp16. Parmi les 30 structures qui ont apparié l'un ou l'autre des derniers deux, ils ont tout eu une structure dimère avec une autre protéine virale, chaque nsp10 assorti. La première recherche prouve que nsp10 est nécessaire pour l'ARN-capuchon (nucleoside-2 ′ - o) - activité de méthyltransférase de nsp14, et pour la plus grande activité du ′ 2 - O-méthyltransférase et exoribonuclease de N-terminal de nsp16. Ils concluent que la région courante de PNO 10 grippe à elle-même, pour former un homo-oligomère, ou à nsp14 ou à nsp16, dans des interactions compétitives. Ceci pourrait indiquer que la quantité de nsp10 détermine la gravité de l'infection.

Fonctionnements de cellule hôte de détournement

Seulement deux protéines virales se sont avérées pour offrir la preuve du détournement des protéines humaines. Le nsp3 PL-Pro peut succéder les précurseurs d'ubiquitine ainsi que l'ISG15 comme une ubiquitine. Cette preuve est basée sur les structures expérimentales pour nsp3 de Radars à ouverture synthétique-CoV, qui est connu pour éliminer l'ubiquitine et pour supprimer ainsi l'immunité innée.

Une autre conclusion plus subtile est beaucoup moins correspondance proche à MERS-CoV, qui soulève la possibilité que ce domaine peut également assurer le fonctionnement de la sous-unité ribosomique L40 d'ubiquitin-60S. De cette façon, hébergez les fonctionnements ribosomiques peut être détourné par le SARS-CoV-2 - un mécanisme jusque là inconnu.

La protéine de pointe détourne ACE2 comme est déjà déterminé au delà du doute, et ceci a été réfléchi par 16 conditions structurelles montrant ce composé. De nouveau, une conclusion plus cachée était qu'elle pourrait également succéder le récepteur DPP4 de glycoprotéine de surface de cellules, introduisant l'activation à cellule T. Ceci pourrait être une voie dont les évasions de virus hébergent l'immunité. L'étude a également indiqué 68 correspondances montrant le composé de pointe-anticorps, qui pourrait être utile dans les médicaments ou les vaccins se développants qui agissent l'un sur l'autre avec ce domaine.

Imitation des protéines de cellule hôte

Les chercheurs ont trouvé deux protéines humaines imité par les protéines virales, à savoir, nsp3 et nsp13. Le premier est très assimilé aux macrodomains de neuf protéines humaines, qui joue un rôle dans l'ADP-ribosylation des protéines afin d'une modification goujon-de translation. Si oui, il peut entraîner la modification epigenomic, qui pourrait expliquer pourquoi les patients montrent de telles différentes réactions à l'infection. Certaines de ces protéines, comme PARP9 ou PARP14, modulent l'activation de macrophage aussi bien, qui est un facteur connu en étiologie de la maladie vasculaire. De telles interactions pourraient expliquer comment une maladie pneumonique comme COVID-19 progresse aux dégâts mortels de vaisseau sanguin dans de nombreux cas.

Quant à nsp13, une hélicase virale, il peut imiter n'importe laquelle de quatre protéines humaines, trouvé pour avoir l'activité de ligature d'exon, peut-être pour produire les protéines chimériques. En grippant au détail d'autres protéines, il pourrait également inciter l'évasion de la réponse immunitaire cellulaire.

Suspects

Le groupe final de 17 protéines peut être important dans le viral infection, mais la preuve structurelle manque. Certains ont eu au moins une correspondance en structures connues, et quelques uns très bien-ont su des rôles tels que le nsp5, qui est la protéase fendant les polyproteins viraux. L'édition énorme est le manque total de toutes les observations dans lesquelles le nsp5 ou n'importe quelle protéine assimilée a agi l'un sur l'autre avec tout l'autre hôte ou protéines virales.

L'autre groupe n'a eu aucune structure assortie du tout, et est structurellement les protéines foncées appelées.

Implications et conclusion

Le commentaire de chercheurs : « De notre analyse, nous pouvons conclure que les séquences de ces protéines ne sont pas détectable assimilées à aucune protéine qui ont été observées jusqu'à présent par des méthodes expérimentales de détermination de structure - au moins, basé sur l'homologie séquence séquence modélisant des méthodes employées dans cette analyse. »

Ils proposent l'utilisation d'une modélisation structurelle plus avancée, de ce type qui emploient des contacts de résidu-résidu avec l'apprentissage automatique profond, pour comprendre les interactions de ces protéines par rapport à leur fonctionnement dans l'infection.

L'étude conclut : « Notre moyen fournit à des chercheurs une quantité d'information sur les mécanismes moléculaires de COVID-19 ; l'information peut facilement être consultée, et, au meilleur de notre connaissance, n'est actuel pas procurable à d'autres moyens. Le moyen fournit une synthèse visuelle immédiate de ce qui est connue - et non su - au sujet de la structure 3D du protéome viral, aidant de ce fait la future recherche directe. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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