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Analisi del proteome SARS-CoV-2 tramite strumenti visivi

La pandemia di COVID-19 si è sparsa rapido ed estesamente, richiedendo la ricerca urgente ed intensiva per sviluppare un vaccino come pure per progettare un preventivo antivirale o terapeutico. Questi sforzi richiedono una comprensione completa della struttura virale.

Ora, un nuovo studio da un gruppo internazionale dei ricercatori e pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel luglio 2020 mostra come questo può essere avanzato ad una maggior velocità combinando i risultati sperimentali con i modelli dell'omologia ottenuti dalle condutture di alto-capacità di lavorazione. Ciò contribuirà a produrre le nuove ipotesi che mostreranno gli obiettivi druggable novelli per l'efficace sviluppo della droga.

Lo studio corrente presenta oltre 870 modelli della struttura di varie proteine che compongono il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. L'ordinamento ed i dati 3D vengono dalle ultime entrate nel database della proteina, che somiglino a c'è ne delle proteine virali dalla sequenza. I ricercatori hanno allineato le sequenze virali della proteina a quelle di tutte le strutture 3D disponibili nel PDB. Hanno trovato che quasi tutte le strutture erano quelle delle proteine virali, ma a volte erano complessi delle proteine ospite e virali. In un piccolo numero, erano delle proteine ospite, indicando che il virus stava imitandole.

Queste strutture poi si sono aggiunte a usando il software di previsione per modellare la struttura oltre di 32.700 proteine e l'insieme di tutto poi è stato esplorato metodicamente per capire le funzionalità di queste strutture. Hanno trovato strutturalmente soltanto sei proteine che hanno mostrato la prova dell'associazione ad altre proteine. Questi comprendono due gruppi tre proteine ciascuno.

Riassunto di tutta la conoscenza strutturale molecolare disponibile 3D per il proteome virale come pure mimetismo, dirottamento ed interazioni derivati della proteina.
Riassunto di tutta la conoscenza strutturale molecolare disponibile 3D per il proteome virale come pure mimetismo, dirottamento ed interazioni derivati della proteina.

Poliproteico 1a

Ciò comprende le proteine non strutturale (nsps) 1 - 10, con i vari livelli di identità alle strutture identificate, da nessuno, come nsp6, a nsp5, o 3CL-Pro, che altamente è stato conservato ed abbinato 2 famiglie della cattedrale, con 256 strutture di corrispondenza. Un'altra regione con le corrispondenze multiple faceva parte la regione del macrodomain accanto a nsp2 e di nsp3, con 144 corrispondenze.

Alcuni altamente sono stati conservati, ma altri hanno mostrato la conservazione difficile.

Poliproteico 1b

Le cinque proteine da questa regione tutte sono state prevedute altamente per essere ordinate e per mancare delle eliche del transmembrane. Includono il nsp 12 - il nsp 16, con soltanto quattro corrispondenze per il nsp 14 ed altrettanto come 64 per il nsp 13.

Proteine accessorie e Capsid

Il resto del genoma verso il 3' estremità, codifica 12 proteine, che sono montate all'interno della cella per formare il nucleocapsid. Nessuno di questi è stato trovato per legare a tutta la struttura relativa 3D. Le strutture con poche corrispondenze includono la proteina di ORF3a, la proteina di rivestimento, il ORF6 a ORF10 e ORF14.

La proteina di rivestimento

Questa proteina ha abbinato due strutture da SAR-CoV, da uno un monomero e da uno una proteina pentameric montata di cinque unità identiche che formano un canale ionico del transmembrane.

Proteina della punta

I ricercatori hanno trovato 136 corrispondenze per questa proteina in 2 regioni, una con 15 strutture ed hanno abbinato all'elica del transmembrane del C-terminale, con quattro delle corrispondenze che sono con i complessi dell'anticorpo formati contro MERS-CoV. L'altro ha avuto 121 corrispondenza, 34 quasi integrali. Questi 34 hanno formato un homodimer.

Dei 121, 68 sono stati abbinati ai complessi dell'anticorpo ed agli altri due ai complessi con i peptidi inibitori. Altri erano complessati con le proteine umane, compreso il ricevitore ACE2, con entrambi i ACE2 ed altre proteine umane e ad altri anticorpi di coronavirus.

Fra tutte le proteine del capsid, questo era quello solo che ha avuto strutture di corrispondenza ma è stato limitato alle proteine umane. Il significato di questo è che il capsid principalmente è montato all'interno dei compartimenti dentro la cella e non non entr inare contatto con le proteine ospite o l'acido nucleico. C'erano ancora quattro regioni ineguagliate nella regione della proteina della punta.

La proteina di Nucleocapsid

Questa proteina di N ha avuta 35 corrispondenze con le strutture conosciute 3D, in due regioni. Una regione all'estremità del N-terminale ha contenuto le strutture principalmente che consistono di singolo monomero della proteina di N, ma con alcuno che compone un dimero e quello un tetramero. L'altro, vicino all'C-estremità, ha avuto 13 corrispondenze, tutte le strutture dimere.

Il valore dello studio

Lo studio indica che molto poche istanze del mimetismo molecolare dal virus delle proteine ospite sono state trovate. Il dirottamento o l'auto-installazione egualmente è stata trovata raramente. Infatti, un grafico era adeguato rappresentare tutti i tali casi, indicanti la mancanza di comprensione delle proteine strutturali del virus.

Le proteine virali collaborano o fanno concorrenza

I ricercatori suggeriscono alcune interazioni fra le tre proteine in ogni gruppo.

Il gruppo 1 consiste di nsp7, di nsp8 e di nsp12, che montano per produrre l'incaricato complesso della proteina virale della sintesi del RNA. Di questi, nsp7 è stato trovato come monomero in 2/15 delle strutture di corrispondenza disponibile attualmente. Nsp8 era sempre complessato con nsp12 solo, nsp7 da solo, o con entrambi. Tuttavia, nsp12 è stato trovato solo in 38 strutture di corrispondenza.

Ciò che trova è d'accordo con i più vecchi studi sui virus di SAR, indicanti che nsp12 da sè funge da RNA polimerasi RNA-dipendente, ma mostra il potenziamento immenso quando interagisce con nsp7 e nsp8. In breve, il gruppo 1 è caratterizzato dalle interazioni cooperative.

Il gruppo 2 comprende nsp10, nsp14 e nsp16. Fra le 30 strutture che hanno abbinato l'uno o l'altro dei due posteriori, interamente hanno avuti una struttura dimera con altra una proteina virale, ogni nsp10 di corrispondenza. La ricerca più iniziale indica che nsp10 è necessario per il RNA-cappuccio (nucleoside-2 ′ - o) - attività di methyltransferase di nsp14 e per un'attività aumentata di ′ 2 - O--methyltransferase e exoribonuclease del N-terminale di nsp16. Concludono che la regione comune di nsp 10 lega a se stesso, per formare un omo-oligomero, o a nsp14 o a nsp16, nelle interazioni non Xerox. Ciò potrebbe indicare che la quantità di nsp10 determina la severità dell'infezione.

Funzioni della cellula ospite di dirottamento

Soltanto due proteine virali sono state trovate per offrire la prova del dirottamento delle proteine umane. Il nsp3 PL-Pro può assumere la direzione dei precursori di ubiquitin come pure del ISG15 del tipo di ubiquitin. Questa prova è basata sulle strutture sperimentali per nsp3 di SAR-CoV, che è conosciuto per eliminare il ubiquitin e per sopprimere così l'immunità innata.

Un'altra individuazione più sottile è molto di meno corrispondenza vicina a MERS-CoV, che solleva la possibilità che questo dominio può anche assumere la direzione della funzione dell'sottounità ribosomiale L40 di ubiquitin-60S. In questo modo, ospiti le funzioni ribosomiali può essere dirottato dal SARS-CoV-2 - un meccanismo fino ad ora sconosciuto.

La proteina della punta dirotta ACE2 come già è stabilito oltre dubbio e questo è stato riflesso da 16 stati strutturali che mostrano questo complesso. Di nuovo, un'individuazione nascosta era che potrebbe anche assumere la direzione del ricevitore DPP4 della glicoproteina della superficie delle cellule, promuovente l'attivazione a cellula T. Ciò potrebbe essere un modo in cui le fughe del virus ospitano l'immunità. Lo studio egualmente ha rivelato 68 corrispondenze che mostrano il complesso dell'punta-anticorpo, in grado di essere utile in droghe o in vaccini di sviluppo che interagiscono con questo dominio.

Imitazione delle proteine della cellula ospite

I ricercatori hanno trovato due proteine umane che sono imitate dalle proteine virali, vale a dire, da nsp3 e da nsp13. Il primo è molto simile ai macrodomains di nove proteine umane, di cui ciascuno svolge un ruolo nell'ADP-ribosylation delle proteine al fine di una modifica post-di traduzione. In caso affermativo, può causare la modifica epigenomic, in grado di spiegare perché i pazienti mostrano tali risposte differenti all'infezione. Alcune di queste proteine, come PARP9 o PARP14, modulano l'attivazione del macrofago pure, che è un fattore conosciuto in eziologia della malattia vascolare. Tali interazioni potrebbero spiegare come una malattia polmonare come COVID-19 diventa danno micidiale del vaso sanguigno in molti casi.

Per quanto riguarda nsp13, un helicase virale, può imitare c'è ne di quattro proteine umane, trovato per avere attività di legatura dell'esone, forse per creare le proteine chimeriche. Legando a specifico altre proteine, potrebbe anche esortare l'evasione della risposta immunitaria cellulare.

Sospetti

Il gruppo definitivo di 17 proteine può essere importante nell'infezione virale, ma la prova strutturale sta mancando di. Alcuni hanno avuti almeno una corrispondenza in strutture conosciute ed alcuni molto bene-hanno saputo i ruoli quale il nsp5, che è la proteasi che fende i poliproteici virali. L'emissione enorme è la mancanza assoluta di tutte le osservazioni in cui il nsp5 o qualunque simile proteina ha interagito con tutto il altro host o proteine virali.

L'altro gruppo non ha avuto strutture di corrispondenza affatto ed è chiamato strutturalmente proteine scure.

Implicazioni e conclusione

Il commento dei ricercatori: “Dalla nostra analisi, possiamo concludere che le sequenze di queste proteine non sono rilevabile simili ad alcuna proteina che sono state osservate fin qui con i metodi sperimentali della determinazione della struttura - almeno, in base all'omologia sequenza sequenza che modella i metodi impiegati in questa analisi.„

Suggeriscono l'uso di modellistica strutturale più avanzata, come quelli che usano i contatti del residuo-residuo con l'apprendimento automatico profondo, per capire le interazioni di queste proteine relativamente alla loro funzione nell'infezione.

Lo studio conclude: “La nostra risorsa fornisce ai ricercatori una ricchezza di informazioni sui meccanismi molecolari di COVID-19; le informazioni possono essere raggiunte facilmente e, al meglio della nostra conoscenza, non sono corrente disponibili ad altre risorse. La risorsa fornisce una generalità visiva immediata di che cosa è conosciuta - e noto - circa la struttura 3D del proteome virale, quindi aiutante la ricerca futura diretta.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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