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Análise do proteome SARS-CoV-2 através das ferramentas visuais

A pandemia de COVID-19 espalhou ràpida e extensivamente, exigindo pesquisa urgente e intensiva para desenvolver uma vacina assim como para projectar um preventivo antiviroso ou terapêutico. Estes esforços exigem uma compreensão completa da estrutura viral.

Agora, um estudo novo por uma equipe internacional dos pesquisadores e publicada no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em julho de 2020 como este pode ser avançado em uma velocidade maior combinando resultados experimentais com os modelos da homologia obtidos pelos encanamentos da alto-produção. Isto ajudará a produzir as hipóteses novas que mostrarão alvos druggable novos para a revelação eficaz da droga.

O estudo actual apresenta sobre 870 modelos da estrutura das várias proteínas que compo o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Arranjar em seqüência e os dados 3D vêm das entradas as mais atrasadas na base de dados da proteína, que se assemelham a algumas das proteínas virais pela seqüência. Os pesquisadores alinharam as seqüências virais da proteína àquelas de todas as estruturas 3D disponíveis no PDB. Encontraram que quase todas as estruturas eram aquelas de proteínas virais, mas às vezes eram complexos de proteínas virais e do anfitrião. Em um número pequeno, eram de proteínas do anfitrião, indicando que o vírus as imitava.

Estas estruturas foram adicionadas então a usar o software da previsão para modelar a estrutura sobre de 32.700 proteínas, e o grupo do todo foi explorado então metodicamente para compreender as características destas estruturas. Encontraram somente seis proteínas que mostraram a evidência da ligação a outras proteínas, estrutural. Estes compreendem duas equipes de três proteínas cada um.

Sumário de todo o conhecimento 3D estrutural molecular disponível para o proteome viral, assim como mimetismo, desvio de avião, e interacções derivados da proteína.
Sumário de todo o conhecimento 3D estrutural molecular disponível para o proteome viral, assim como mimetismo, desvio de avião, e interacções derivados da proteína.

Polyprotein 1a

Isto compreende a proteína não-estrutural (nsps) 1 10, com vários graus de identidade às estruturas identificadas, de nenhuns, como nsp6, a nsp5, ou o 3CL-Pro, que altamente foi conservado e combinou 2 famílias da catedral, com 256 estruturas de harmonização. Uma outra região com fósforos múltiplos era a região do macrodomain ao lado de nsp2, e parte de nsp3, com 144 fósforos.

Alguns foram conservados altamente, mas outro mostraram a conservação deficiente.

Polyprotein 1b

Todas as cinco proteínas desta região foram previstas para ser pedidas e faltado altamente hélices da transmembrana. Incluem nsp 12 a nsp 16, com somente quatro fósforos para nsp 14 e tanto como como 64 para nsp 13.

Proteínas acessórias e Capsid

O resto do genoma para o 3' extremidade, codifica 12 proteínas, que são montadas dentro da pilha para formar o nucleocapsid. Nenhuma destes foi encontrada para ligar a toda a estrutura 3D relacionada. As estruturas com poucos fósforos incluem a proteína de ORF3a, a proteína de envelope, o ORF6 a ORF10, e ORF14.

A proteína de envelope

Esta proteína combinou duas estruturas dos SARS-CoV, de um um monómero e de um uma proteína pentameric montada de cinco unidades idênticas que formam um canal do íon da transmembrana.

Proteína do ponto

Os pesquisadores encontraram 136 fósforos para esta proteína em 2 regiões, uma com 15 estruturas e combinaram-nos à hélice da transmembrana do C-terminal, com os quatro dos fósforos que são com os complexos do anticorpo formados contra MERS-CoV. O outro teve 121 fósforos, 34 quase completos. Estes 34 formaram um homodimer.

Dos 121, 68 foram combinados aos complexos do anticorpo e a uns outros dois aos complexos com os peptides inibitórios. Outro era complexed com as proteínas humanas, incluindo o receptor ACE2, com ambos os ACE2 e outras proteínas humanas, e a outros anticorpos do coronavirus.

Entre todas as proteínas do capsid, este era único que teve estruturas de harmonização mas foi limitado às proteínas humanas. O significado deste é que o capsid está montado na maior parte dentro dos compartimentos dentro da pilha, e não entra o contacto com proteínas do anfitrião ou ácido nucleico. Havia ainda quatro regiões ímpares na região da proteína do ponto.

A proteína de Nucleocapsid

Esta proteína de N teve 35 fósforos com estruturas 3D conhecidas, em duas regiões. Uma região na extremidade do N-terminal conteve as estruturas que consistem na maior parte em um único monómero da proteína de N, mas com o algum que compo um dímero e esse um tetramer. O outro, perto do C-término, teve 13 fósforos, todas as estruturas dimeric.

O valor do estudo

O estudo mostra que poucos exemplos do mimetismo molecular pelo vírus das proteínas do anfitrião estiveram encontrados muito. O desvio de avião ou o auto-conjunto foram encontrados igualmente raramente. De facto, um gráfico era adequado representar todos tais casos, indicando a falta da compreensão das proteínas estruturais do vírus.

As proteínas virais team acima ou competem

Os pesquisadores sugerem algumas interacções entre as três proteínas em cada equipe.

A equipe 1 consiste em nsp7, em nsp8, e em nsp12, que montam para produzir o complexo viral da proteína responsável da síntese do RNA. Destes, nsp7 foi encontrado como um monómero em 2/15 das estruturas de harmonização disponível presentemente. Nsp8 era sempre complexed com o nsp12 sozinho, o nsp7 apenas, ou com ambos. Contudo, nsp12 foi encontrado sozinho em 38 estruturas de harmonização.

Isto que encontra concorda com os estudos mais velhos com os vírus do SARS, mostrando que nsp12 actua por si só como uma polimerase de RNA RNA-dependente, mas mostra o realce imenso quando interage com o nsp7 e o nsp8. Em curto, a equipe 1 é caracterizada por interacções cooperativas.

A equipe 2 compreende nsp10, nsp14, e nsp16. Entre as 30 estruturas que combinaram qualquer um dos últimos dois, tiveram toda uma estrutura dimeric com outra uma proteína viral, cada nsp10 de harmonização. Uma pesquisa mais adiantada mostra que nsp10 é necessário para o RNA-tampão (nucleoside-2 ′ - o) - actividade do methyltransferase de nsp14, e para uma actividade aumentada do ′ 2 - O--methyltransferase e exoribonuclease do N-terminal de nsp16. Concluem que a região comum de nsp 10 se liga, para formar um homo-oligómero, ou a nsp14 ou a nsp16, em interacções competitivas. Isto poderia indicar que a quantidade de nsp10 determina a severidade da infecção.

Funções da pilha de anfitrião do desvio de avião

Somente duas proteínas virais foram encontradas para oferecer a evidência do desvio de avião de proteínas humanas. O nsp3 PL-Pro pode tomar sobre os precursores do ubiquitin assim como ubiquitin-como ISG15. Esta evidência é baseada nas estruturas experimentais para nsp3 dos SARS-CoV, que é sabido para remover o ubiquitin e para suprimir assim a imunidade inata.

Outro encontrar mais subtil é muito menos fósforo próximo a MERS-CoV, que levanta a possibilidade que este domínio pode igualmente tomar sobre a função da subunidade ribosomal L40 de ubiquitin-60S. Desta maneira, hospede funções ribosomal pode ser sequestrado pelo SARS-CoV-2 - um mecanismo até aqui desconhecido.

A proteína do ponto sequestra ACE2 como é estabelecido já além da dúvida, e isto foi reflectido por 16 estados estruturais que mostram este complexo. Além disso, encontrar mais escondido era que pôde igualmente tomar sobre o receptor DPP4 da glicoproteína da superfície da pilha, promovendo a activação de célula T. Esta poderia ser uma maneira em que o vírus escapa a imunidade do anfitrião. O estudo igualmente revelou 68 fósforos que mostram o complexo do ponto-anticorpo, que poderia ser útil nas drogas ou nas vacinas se tornando que interagem com este domínio.

Imitando proteínas da pilha de anfitrião

Os pesquisadores encontraram duas proteínas humanas que estão sendo imitadas pelas proteínas virais, a saber, por nsp3 e por nsp13. O primeiro é muito similar aos macrodomains de nove proteínas humanas, cada qual joga um papel no ADP-ribosylation das proteínas como meio de uma alteração cargo-translational. Em caso afirmativo, pode causar a alteração epigenomic, que poderia explicar porque os pacientes mostram tais respostas diferentes à infecção. Algumas destas proteínas, como PARP9 ou PARP14, modulam a activação do macrófago também, que é um factor conhecido na etiologia da doença vascular. Tais interacções poderiam explicar como uma doença pneumonic como COVID-19 progride a dano mortal do vaso sanguíneo em muitos casos.

Quanto para a nsp13, um helicase viral, pode imitar algumas de quatro proteínas humanas, encontrado para ter a actividade da ligadura do exon, talvez para criar proteínas quiméricoas. Ligando ao específico outras proteínas, poderia igualmente estimular a evasão da resposta imune celular.

Suspeitos

O grupo final de 17 proteínas pode ser importante na infecção viral, mas a evidência estrutural está faltando. Alguns tiveram pelo menos um fósforo em estruturas conhecidas, e alguns têm papéis muito conhecidos tais como o nsp5, que é o protease que fende os polyproteins virais. A edição enorme é a falta totala de todas as observações em que o nsp5 ou qualquer proteína similar interajam com todo o outras anfitrião ou proteínas virais.

O outro grupo não teve nenhuma estrutura de harmonização de todo, e é chamado estrutural proteínas escuras.

Implicações e conclusão

O comentário dos pesquisadores: “De nossa análise, nós podemos concluir que as seqüências destas proteínas não são detectàvel similares a nenhuma proteína que foram observadas até agora por métodos experimentais da determinação da estrutura - pelo menos, com base na homologia seqüência-baseada que modela os métodos usados nesta análise.”

Sugerem o uso de uma modelagem estrutural mais avançada, tal como aqueles que usam contactos do resíduo-resíduo junto com a aprendizagem de máquina profunda, para compreender as interacções destas proteínas com relação a sua função na infecção.

O estudo conclui: “Nosso recurso fornece pesquisadores uma riqueza de informação nos mecanismos moleculars de COVID-19; a informação pode facilmente ser alcançada, e, para o melhor do nosso conhecimento, não está actualmente disponível em outros recursos. O recurso fornece uma vista geral visual imediata do que seja sabida - e não sabido - sobre a estrutura 3D do proteome viral, ajudando desse modo a pesquisa futura directa.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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