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Análisis del proteome SARS-CoV-2 vía las herramientas visuales

El pandémico de COVID-19 se ha extendido rápidamente y extensivamente, requiriendo investigación urgente e intensiva para desarrollar una vacuna así como para diseñar un preventivo antivirus o terapéutico. Estos esfuerzos requieren una comprensión completa de la estructura viral.

Ahora, un nuevo estudio de personas internacionales de investigadores y publicadas en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en julio de 2020 cómo esto se puede avance a una mayor velocidad combinando resultados experimentales con los modelos de la homología obtenidos por las tuberías de la alto-producción. Esto ayudará a producir las nuevas hipótesis que mostrarán los objetivos druggable nuevos para el revelado efectivo de la droga.

El estudio actual presenta sobre 870 modelos de la estructura de las diversas proteínas que componen el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. La secuencia y los datos 3D vienen de los últimos asientos de la base de datos de la proteína, que se asemejan a las proteínas virales unas de los por serie. Los investigadores alinearon las series virales de la proteína con las de todas las estructuras 3D disponibles en el PDB. Encontraron que casi todas las estructuras eran las de proteínas virales, pero eran a veces complejos de las proteínas virales y del ordenador principal. En un pequeño número, estaban de las proteínas del ordenador principal, indicando que el virus las imitaba.

Estas estructuras entonces fueron agregadas a usar software de la predicción para modelar la estructura sobre de 32.700 proteínas, y el equipo del conjunto entonces fue explorado metódicamente para entender las características de estas estructuras. Encontraron solamente seis proteínas que mostraron pruebas de atar a otras proteínas, estructural. Éstos comprenden dos personas de tres proteínas cada uno.

Resumen de todo el conocimiento estructural molecular disponible 3D para el proteome viral, así como la mímica, hijacking, y acciones recíprocas derivados de la proteína.
Resumen de todo el conocimiento estructural molecular disponible 3D para el proteome viral, así como la mímica, hijacking, y acciones recíprocas derivados de la proteína.

Polyprotein 1a

Esto comprende la proteína no-estructural (nsps) 1 a 10, con diversos grados de identidad a las estructuras determinadas, de ningunos, como nsp6, a nsp5, o 3CL-Pro, que fue conservado e igualó altamente 2 familias del diedro invertido, con 256 estructuras de igualación. Otra región con los fósforos múltiples era la región del macrodomain al lado de nsp2, y parte de nsp3, con 144 fósforos.

Algunos fueron conservados altamente, pero otros mostraron la protección pobre.

Polyprotein 1b

Las cinco proteínas de esta región todas fueron predichas para ser pedidas y para faltar altamente hélices de la transmembrana. Incluyen nsp 12 a nsp 16, con únicamente cuatro fósforos para nsp 14 y tanto como 64 para nsp 13.

Proteínas accesorias y Capsid

El descanso del genoma hacia el 3' extremo, codifica 12 proteínas, que se montan dentro de la célula para formar el nucleocapsid. No se encontró ningunos de éstos para atar a ninguna estructura relacionada 3D. Las estructuras con pocos fósforos incluyen la proteína de ORF3a, la proteína de envolvente, el ORF6 a ORF10, y ORF14.

La proteína de envolvente

Esta proteína igualó dos estructuras de los SARS-CoV, de uno un monómero y de uno una proteína pentameric montada de cinco unidades idénticas que formaban un canal del ión de la transmembrana.

Proteína del pico

Los investigadores encontraron 136 fósforos para esta proteína en 2 regiones, una con 15 estructuras e igualaron a la hélice de la transmembrana de la C-terminal, con cuatro de los fósforos que eran con los complejos del anticuerpo formados contra MERS-CoV. El otro tenía 121 fósforos, 34 casi integrales. Estos 34 formaron un homodimer.

De los 121, 68 fueron igualados a los complejos del anticuerpo y a otros dos a los complejos con los péptidos inhibitorios. Otros eran complexed con las proteínas humanas, incluyendo el receptor ACE2, con ambos ACE2 y otras proteínas humanas, y a otros anticuerpos del coronavirus.

Entre todas las proteínas del capsid, éste era el único que tenía estructuras de igualación pero estuvo limitado a las proteínas humanas. La significación de esto es que el capsid está montado sobre todo dentro de las divisiones dentro de la célula, y no entra en el contacto con las proteínas del ordenador principal o el ácido nucléico. Todavía había cuatro regiones incomparables en la región de la proteína del pico.

La proteína de Nucleocapsid

Esta proteína de N tenía 35 fósforos con las estructuras sabidas 3D, en dos regiones. Una región en el extremo de la N-terminal contuvo las estructuras que consistían en sobre todo un único monómero de la proteína de N, pero con alguno que componía un dimero y el un tetrámero. El otro, cerca del C-término, tenía 13 fósforos, todas las estructuras diméricas.

El valor del estudio

El estudio muestra que muy pocos casos de la mímica molecular por el virus de las proteínas del ordenador principal fueron encontrados. Encontraron el hijacking o al uno mismo-montaje también raramente. De hecho, un gráfico era adecuado representar todos tales casos, indicando la falta de comprensión de las proteínas estructurales del virus.

Las proteínas virales team hacia arriba o compiten

Los investigadores sugieren algunas acciones recíprocas entre las tres proteínas en cada personas.

Las personas 1 consisten en nsp7, nsp8, y nsp12, que montan para producir el complejo viral de la proteína responsable de síntesis del ARN. De éstos, nsp7 fue encontrado como monómero en 2/15 de las estructuras de igualación disponible actualmente. Nsp8 era siempre complexed con nsp12 solo, nsp7 solamente, o con ambos. Sin embargo, nsp12 fue encontrado solo en 38 estructuras de igualación.

Esto que encuentra está de acuerdo con más viejos estudios con los virus del SARS, mostrando que nsp12 en sí mismo actúa como polimerasa de ARN ARN-relacionada, pero muestra el aumento inmenso cuando obra recíprocamente con nsp7 y nsp8. En fin, las personas 1 son caracterizadas por acciones recíprocas cooperativas.

Las personas 2 comprenden nsp10, nsp14, y nsp16. Entre las 30 estructuras que igualaron cualquiera de los últimos dos, tenían todo una estructura dimérica con otra proteína viral, cada nsp10 de igualación. La investigación anterior muestra que nsp10 es necesario para el ARN-casquillo (nucleoside-2 ′ - o) - actividad del methyltransferase de nsp14, y para la actividad creciente del ′ 2 - O--methyltransferase y exoribonuclease de la N-terminal de nsp16. Concluyen que la región común de nsp 10 ata a sí mismo, para formar un homo-oligómero, o a nsp14 o a nsp16, en acciones recíprocas competitivas. Esto podría indicar que la cantidad de nsp10 determina la severidad de la infección.

Funciones de la célula huesped del hijacking

Solamente dos proteínas virales fueron encontradas para ofrecer pruebas del hijacking de proteínas humanas. El nsp3 PL-Favorable puede asumir el control los precursores del ubiquitin así como ubiquitin-como ISG15. Estas pruebas se basan en las estructuras experimentales para nsp3 de los SARS-CoV, que se sabe para quitar ubiquitin y para suprimir así inmunidad natural.

Otro encontrar más sutil es mucho menos fósforo cercano a MERS-CoV, que menciona la posibilidad que este dominio puede también asumir el control la función de la subunidad ribosomal L40 de ubiquitin-60S. De esta manera, reciba las funciones ribosomal puede ser secuestrado por el SARS-CoV-2 - un mecanismo hasta ahora desconocido.

La proteína del pico secuestra ACE2 como se establece ya más allá de duda, y esto fue reflejada por 16 estados estructurales que mostraban este complejo. Una vez más el encontrar ocultado era que puede ser que también asuma el control el receptor DPP4 de la glicoproteína de la superficie de la célula, ascendiendo la activación del linfocito T. Ésta podría ser una manera de la cual el virus escape inmunidad del ordenador principal. El estudio también reveló 68 fósforos que mostraban el complejo del pico-anticuerpo, que podría ser útil en las drogas o las vacunas que se convertían que obran recíprocamente con este dominio.

Imitar las proteínas de la célula huesped

Los investigadores encontraron dos proteínas humanas que eran imitadas por las proteínas virales, a saber, nsp3 y nsp13. El primer es muy similar a los macrodomains de nueve proteínas humanas, que desempeña un papel en el ADP-ribosylation de proteínas como medio para una modificación poste-de translación. Si es así puede causar la modificación epigenomic, que podría explicar porqué los pacientes muestran tales diversas reacciones a la infección. Algunas de estas proteínas, como PARP9 o PARP14, modulan la activación del macrófago también, que es un factor sabido en la etiología de la enfermedad vascular. Tales acciones recíprocas podrían explicar cómo una enfermedad neumónica como COVID-19 progresa al daño mortal del vaso sanguíneo en muchos casos.

En cuanto a nsp13, un helicase viral, puede imitar ningunas de cuatro proteínas humanas, encontrado para tener actividad de la ligadura del exón, quizás para crear las proteínas quiméricas. Atando al específico otras proteínas, podría también incitar la evasión de la inmunorespuesta celular.

Sospechosos

El grupo final de 17 proteínas puede ser importante en la infección viral, pero las pruebas estructurales están faltando. Algunos tenían por lo menos un fósforo en estructuras sabidas, y algunos muy bien-han sabido papeles tales como el nsp5, que es la proteasa que hiende los polyproteins virales. La entrega enorme es la falta completa de cualquier observación en las cuales el nsp5 o cualquier proteína similar obrara recíprocamente con cualquier otro ordenador principal o proteína viral.

El otro grupo no tenía ninguna estructura de igualación en absoluto, y se llama estructural las proteínas oscuras.

Implicaciones y conclusión

El comentario de los investigadores: “De nuestro análisis, podemos concluir que las series de estas proteínas no son perceptible similares a ninguna proteína que han sido observadas hasta la fecha por métodos experimentales de la determinación de la estructura - por lo menos, sobre la base de la homología serie-basada que modelaba los métodos usados en este análisis.”

Sugieren el uso de un modelado estructural más avanzado, tal como los que utilicen contactos del residuo-residuo junto con el aprendizaje de máquina profundo, para entender las acciones recíprocas de estas proteínas en relación a su función en la infección.

El estudio concluye: “Nuestro recurso provee de investigadores una gran cantidad de información en los mecanismos moleculares de COVID-19; la información se puede alcanzar fácilmente, y, según mi entender, no está actualmente disponible en otros recursos. El recurso ofrece una reseña visual inmediata de qué se sabe - y no sabido - sobre la estructura 3D del proteome viral, de tal modo ayudando a la investigación futura directa.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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