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Le modèle de souris de COVID-19 fatal s'est développé pour le contrôle de vaccin et de médicament

Pendant que le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère écarte dans le monde entier infecter des millions, les scientifiques recherchent toujours frénétique un vaccin efficace ou antiviral.

Un obstacle dans la mise au point du vaccin SARS-CoV-2 est l'absence d'un petit modèle animal qui subit l'infection avec SARS-CoV-2 en quelque sorte assimilé aux êtres humains.

Maintenant, une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage présente en juillet 2020 une souris transgénique conçue qui reproduit les caractéristiques fonctionnelles et cliniques de l'infection sévère de l'être humain SARS-CoV-2. Ceci permettra l'étude du procédé de la maladie chez l'homme, ainsi qu'aide à augmenter l'efficacité des vaccins pour SARS-CoV-2 et des médicaments thérapeutiques pour la maladie COVID-19.

L'importance d'ACE2 dans COVID-19

Le virus SARS-CoV-2 accède aux cellules hôte humaines par l'intermédiaire de la molécule de récepteur appelée l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), employée par les virus Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV-2. Ce récepteur est trouvé sur une grande variété de cellules, au poumon, au coeur, le système nerveux central, les reins, l'intestin, et dans des vaisseaux sanguins ainsi qu'en tissu adipeux. Son fonctionnement physiologique comprend le règlement négatif du système rénine-angiotensine et le plus grand transport des acides aminés spécifiques.

Les souris transgéniques de K18 hACE2 développent la rhinite, pneumonie avec l
Les souris transgéniques de K18 hACE2 développent la rhinite, pneumonie avec l'inflammation pulmonaire associée après infection avec SARS-CoV-2. (A-D et l'IL) souris du GRAMMAGE C57BL/6. Pneumopathie interstitielle mononucléaire et neutrophilic minimale dans le poumon de GRAMMAGE à 2-DPI (bride d'A, de B). Par 4-DPI (on a variable observé 5C, D) les cellules alvéolaires minimales du type II de pneumocyte de la histiocytose (D, astérisque) (D, pointes de flèche), l'inflammation mononucléaire périvasculaire (D, bride) et la rhinite avec des nombres peu élevés des neutrophiles (K, pointe de flèche). Ensembles de lymphocyte dans le propria de lame de l'intestin grêle (I, astérisque). Inflammation mononucléaire mélangée avec la nécrose hépatocellulaire individuelle (J, pointe de flèche). Le cerveau du GRAMMAGE 4-DPI était la normale (l). (Potentiel d'oxydation-réduction et M.P.) souris transgéniques de K18 hACE2. Pneumopathie interstitielle (E, F) lié à la histiocytose alvéolaire a mélangé des neutrophiles et des lymphocytes (F, astérisques), l'hyperplasie douce de pneumocyte du type II (F, pointe de flèche), des syncytiums bronchiolar (F, flèche), des cellules endothéliales hyperplasie et le vasculitis (F, bride) par 2-DPI. On a observé le tissu lymphoïde associé (GALT) par intestin avec les centres germinaux importants (M, astérisque). Inflammation de foie avec des quantités variables de nécrose hépatocellulaire individuelle (N, pointe de flèche). Une participation plus grande de poumon indicative de la pneumonie (G), avec les accumulations et l'hémorragie cellulaires inflammatoires dans les espaces alvéolaires (H, astérisque) et l'interstitium pulmonaire (H, bride), fibrine intra-alvéolaire a mélangé les saletés cellulaires (H, flèche), le vasculitis (H, bride), l'oedème (H, pointe de flèche) par 4-DPI. Rhinite de Neutrophilic observée à 4-DPI (O, bride). Méningo-encéphalite douce avec le vasculitis (P, pointe de flèche). L'écaille barre les images gauches, 1 millimètre. L'écaille barre les bonnes images, 50 millimètres. DPI : Goujon-infection de jours.

Petits modèles animaux dans COVID-19

Si un petit modèle animal pourrait reproduire les caractéristiques de maladie infectieuse respiratoire vues chez l'homme avec COVID-19 sévère, ceci aiderait à évaluer à l'extérieur des hypothèses liées au mécanisme de la maladie ainsi que des médicaments et des vaccins. Sont non seulement les souris dociles et faciles à utiliser dans des études de laboratoire, elles sont également facilement disponibles, peu coûteuses, et capables de subir les tests qui montreront comment la maladie sévère a évolué dans certains avec COVID-19.

Précédemment, les souris transgéniques avec l'expression ACE2 (hACE2) humaine ont eu les promoteurs qui permettent à l'infection des souris jusqu'à un degré tels que les caractéristiques de doux pour modérer COVID-19 se développent dans beaucoup d'organes, ainsi que perte de poids et réactions immunitaires. Cependant, aucun des modèles n'a développé l'infection SARS-CoV-2 fatale. L'étude actuelle a été concentrée sur déterminer la susceptibilité des souris de K18 hACE2 à l'infection fatale avec SARS-CoV-2.

L'étude : Souris transgéniques et SARS-CoV-2

Les chercheurs travaillés avec une tension des souris transgéniques appelées des souris K18 hACE2 de laboratoire, qui peuvent être infectées avec ce virus, selon des études récentes. L'expression du hACE2 chez ces souris est due à la présence du récepteur du cytokeratin 18 (K18). Cependant, la remarque critique est que ces souris expriment le récepteur dans leur épithélium des voies aériennes, juste comme les patients COVID-19 humains.

Tôt et maladie sévère

Les chercheurs infectés ces souris avec le virus pour évaluer son aptitude comme modèle animal pour la maladie COVID-19. Ils ont constaté qu'en effet les souris infectées ont développé la rhinite, la pneumonie, et l'inflammation de poumon. Ils ont rapidement détruit le grammage et sont morts dans la goujon-infection des 6 jours (DPI). Les souris femelles ont commencé à détruire le grammage au troisième DPI, mais les souris mâles ont commencé à détruire environ 5% de leur grammage à partir de 1 DPI. Après le troisième DPI, toutes les souris étaient sensiblement et graduel mauvaises et sont mortes par le sixième DPI.

Charges virales élevées

La gravité et les dates de décès marquées bien avec l'intensité de la réplication virale dans le supérieur et les voies respiratoires et le cerveau inférieurs, mesurée à 2 et 4 DPI. Les souris ont eu ~1x103 PFU et ~1x104 PFU dans le nez et les poumons, respectivement. Celles-ci ont été aussi bien supportées à 4 DPI. Les souris de contrôle ont eu les charges virales indétectables tout au long de la même période.

Tempête tôt de cytokine

Ils ont également constaté que le cas de la tempête de cytokine, du vasculitis ainsi que d'autres caractéristiques des lésions tissulaires locales. L'épithélium de nez et de poumon a également montré un haut niveau d'antigène viral du nucleocapsid (n). La tempête tôt de cytokine, se produisant à environ 2 DPI dans les poumons des souris infectées de K18 hACE2, avec une augmentation marquée dans un certain nombre de cytokines relativement aux contrôles. Toutes les cytokines n'ont pas suivi la même configuration, avec certains tombant par 4 DPI.

Les cytokines observées pour se lever ont compris les médiateurs inflammatoires TNF, l'IL-6, l'IFN-α, et l'IFN-λ), et ceux ont associé à l'activation Th1 (IL-12, IFN-γ), au TH17 (IL-17, IL-27) ainsi qu'à l'activation Th2 (IL-4, IL-10). Des états plus tôt indiquent qu'IL-1 est le plus tôt à lever, et puisque ceci n'a pas été observé, des mesures plus tôt devraient avoir été rentrées probablement ce modèle de souris.

Les cytokines qui sont restées augmentées comprennent TNF et le type I et III IFNs.  Ainsi, ceux-ci pourraient être les promoteurs de la maladie graduelle.

Raisons d'automne dans des titres de cytokine

De manière significative, d'autres cytokines réduisent quoique la charge virale augmente, et les souris montrent un gaspillage graduel plus sévère. Les raisons de ceci pourraient être les lymphoïdes infiltrent, qui amortit la réaction inflammatoire, l'augmentation dans les cytokines Th2 qui est anti-inflammatoire, ou l'augmentation IL-10 fibrose-induisante, qui pourrait également entraîner l'immunoparalysis en modulant le fonctionnement des neutrophiles et des monocytes recrutés au site de l'infection. Ou les niveaux élevés d'IL-6 ont pu améliorer l'activité de TNF pendant la phase aiguë, ainsi que recrutent des cellules de B pour produire des anticorps et pour induire la fibrose.

Si un ou plusieurs de ces mécanismes immunorégulateurs défaille, une libération de cytokines anormale et dysregulated pourrait donner droit, menant à une tempête de cytokine comme vu dans ce modèle de souris.

Inflammation et lésions tissulaires continues

De même, l'augmentation supportée dans la molécule MCP-1/CCL2 de signalisation de cellules a pu être un signe de toxicité continue de tissu et du recrutement des cellules plus inflammatoires au site de l'infection. L'abondance donnante droit de neutrophiles et monocytes et vasculitis suivant peut être les contributeurs significatifs à COVID-19 graduel et fatal.

Ici de nouveau, les chercheurs disent, « les traits repliés de tempête de cytokine et de chémokine de souris transgéniques de K18 hACE2 observés chez l'homme. »

Pour mesurer l'inflammation systémique, des titres de chémokine dans la rate ont été évalués et ont trouvé pour être plus élevés par 2 DPI, mais pas dans la même configuration que ceux qui ont surgi dans le poumon. Cependant, d'autres tissus, y compris la rate, n'ont pas mis en évidence une tempête de cytokine, montrant ceci pour être une réaction locale.

Participation neurologique

Dans le cerveau, les cytokines Th1 et Th17 et les chémokines s'est levé par 4 DPI, qui indique que le virus a pu avoir atteint le cerveau en ce point. Cependant, les cytokines Th2 étaient IL-10 dominants et upregulating probablement et de ce fait modulation de la réaction inflammatoire. Le cas de Th2 dans le cerveau chez des souris de contrôle sans preuve du virus peut signifier que le virus peut croiser la barrière hémato-encéphalique. Ceci pourrait projeter la lumière sur pourquoi quelques infections humaines sont associées aux configurations neurologiques. Intéressant, les cytokines Th1 et Th17 étaient plus élevées dans les mâles que dans les femelles, alors que les réactions Th2 étaient plus élevées dans ce dernier. Ceci peut indiquer une propension pour les caractéristiques neurologiques dans à femelles relatives de mâles infectées avec le virus.

Les chercheurs ont également constaté que le récepteur hACE2 a été trouvé dans les poumons et le nez, mais également aux hauts niveaux dans le plexus choroïde, qui pourrait indiquer une route potentielle de l'écart du virus dans le système nerveux central.

Conclusion : Le modèle de souris a pu aider à se démêler le mécanisme des maladies

L'étude conclut, « nos caractéristiques fournissent la preuve que les souris transgéniques de K18 hACE2 représentent un excellent modèle animal de l'infection SARS-CoV-2 et de la maladie COVID-19 sévère associée, fournissant à la communauté de la recherche un petit modèle animal indispensable pour évaluer des vaccins et/ou des antivirals pour l'infection SARS-CoV-2 et la maladie COVID-19 sévère associée in vivo. »

Ces découvertes aideront à déterminer ce modèle de souris qui reproduit les signes de la maladie COVID-19 terminale, et soient ainsi un ajout inestimable aux primates pour les fins du test précliniques, puisque ce dernier ne montrent pas les signes de caractéristique sévère de détresse respiratoire chez l'homme.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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