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Il modello del mouse di COVID-19 interno si è sviluppato per la prova della droga e del vaccino

Mentre il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo sparge nel mondo intero l'infezione dei milioni, gli scienziati ancora frenetico stanno cercando un efficace vaccino o antivirale.

Un ostacolo nello sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 è l'assenza di piccolo modello animale che subisce l'infezione con SARS-CoV-2 in un modo simile agli esseri umani.

Ora, un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel luglio 2020 presenta un mouse transgenico costruito che riproduce le caratteristiche funzionali e cliniche dell'infezione severa dell'essere umano SARS-CoV-2. Ciò permetterà lo studio sul trattamento di malattia in esseri umani come pure contribuisce ad aumentare l'efficacia dei vaccini per SARS-CoV-2 e delle droghe terapeutiche per la malattia COVID-19.

L'importanza di ACE2 in COVID-19

Il virus SARS-CoV-2 accede alle cellule ospiti umane via la molecola del ricevitore chiamata l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), usato sia virus da SAR-CoV che da SARS-CoV-2. Questo ricevitore è trovato su un'ampia varietà delle celle, nel polmone, nel cuore, il sistema nervoso centrale, i reni, l'intestino ed in vasi sanguigni come pure in tessuto grasso. La sua funzione fisiologica comprende il regolamento negativo del sistema renina-angiotensina e del trasporto aumentato degli amminoacidi specifici.

I mouse transgenici di K18 hACE2 sviluppano la rinite, polmonite con infiammazione polmonare associata dopo l
I mouse transgenici di K18 hACE2 sviluppano la rinite, polmonite con infiammazione polmonare associata dopo l'infezione con SARS-CoV-2. (A-D e l'IL) mouse del PESO C57BL/6. Polmonite interstiziale mononucleare e neutrophilic minima in polmone del PESO a 2-DPI (parentesi di B, di A). Da 4-DPI (5C, D) tipo alveolare minimo le celle di II (D, sagittarie) del pneumocyte di histiocytosis (D, asterisco), infiammazione mononucleare perivascolare (D, parentesi) e rinite con i numeri bassi dei neutrofili (K, sagittaria) variabile sono stati osservati. Cumuli del linfocita nel propria della lamina dell'intestino tenue (I, asterisco). Infiammazione mononucleare mista con necrosi epatocellulare determinata (J, sagittaria). Il cervello da PESO 4-DPI era normale (l). (Potenziale d'ossido-riduzione e M.P.) mouse transgenici di K18 hACE2. Polmonite interstiziale (E, F) connesso con histiocytosis alveolare ha mescolato i neutrofili e linfociti (F, asterischi), tipo delicato l'iperplasia del pneumocyte di II (F, sagittaria), sincizi bronchiolar (F, freccia), celle endoteliali iperplasia e vasculite (F, parentesi) da 2-DPI. Il tessuto linfoide associato intestino (GALT) con i centri germinali prominenti è stato osservato (m., asterisco). Infiammazione del fegato con gli importi variabili di necrosi epatocellulare determinata (N, sagittaria). Maggior partecipazione del polmone indicativa di polmonite (G), con le capitalizzazioni e l'emorragia cellulari infiammatorie negli spazi alveolari (H, asterisco) ed in interstizio (H, parentesi), fibrina intra-alveolare ha mescolato i detriti cellulari (H, freccia), la vasculite (H, parentesi), l'edema (H, sagittaria) da 4-DPI. Rinite di Neutrophilic osservata a 4-DPI (O, parentesi). Meningoencefalite delicata con vasculite (P, sagittaria). Il disgaggio esclude le immagini sinistre, 1 millimetro. Immagini delle barre del disgaggio giuste, 50 millimetri. DPI: Post-infezione di giorni.

Piccoli modelli animali in COVID-19

Se un piccolo modello animale potesse riprodurre le funzionalità della malattia infettiva respiratoria vedute in esseri umani con COVID-19 severo, questo contribuirebbe a verificare fuori le ipotesi relative al meccanismo della malattia come pure delle droghe e dei vaccini. Non solo sono i mouse docili e di facile impiego nelle ricerche di laboratorio, essi sono egualmente disponibili facilmente, economici e capaci di subire gli esami che proveranno come la malattia severa si è evoluta qualche gente con COVID-19.

Precedentemente, i mouse transgenici con l'espressione umana ACE2 (hACE2) hanno avuti promotori che concedono all'infezione dei mouse in misura tali che le funzionalità di delicato per moderare COVID-19 si sviluppano in molti organi come pure le risposte immunitarie e di perdita di peso. Tuttavia, nessuno dei modelli hanno sviluppato l'infezione interna SARS-CoV-2. Lo studio corrente è stato messo a fuoco sulla determinazione della predisposizione dei mouse di K18 hACE2 all'infezione interna con SARS-CoV-2.

Lo studio: Mouse transgenici e SARS-CoV-2

I ricercatori lavorati con uno sforzo dei mouse del laboratorio hanno chiamato K18 hACE2 mouse transgenici, che possono essere infettati con questo virus, secondo gli studi recenti. L'espressione del hACE2 in questi mouse è dovuto la presenza del ricevitore di cytokeratin 18 (K18). Tuttavia, il punto critico è che questi mouse esprimono il ricevitore in loro epitelio della galleria di ventilazione, appena come i pazienti umani COVID-19.

Malattia precoce e severa

I ricercatori hanno infettato questi mouse con il virus per valutare la sua idoneità come modello animale per la malattia COVID-19. Hanno trovato che effettivamente i mouse infettati hanno sviluppato la rinite, la polmonite e l'infiammazione del polmone. Hanno perso rapido il peso e sono morto all'interno di un'post-infezione dei 6 giorni (DPI). I mouse femminili hanno cominciato a perdere il peso al terzo DPI, ma di topo maschio si sono avvi perdere circa 5% del loro peso da 1 DPI. Dopo il terzo DPI, tutti i mouse erano notevolmente e progressivamente malati e sono morto dal sesto DPI.

Alti caricamenti virali

La severità e la data di morte correlate bene con l'intensità della replicazione virale nelle vie respiratorie e nel cervello superiori e più bassi, misurata a 2 e 4 DPI. I mouse hanno avuti ~1x103 PFU e ~1x104 PFU nel radiatore anteriore e nei polmoni, rispettivamente. Questi sono stati sostenuti a 4 DPI pure. I mouse di controllo hanno avuti caricamenti virali inosservabili durante lo stesso periodo.

Tempesta in anticipo di citochina

Egualmente hanno trovato che l'avvenimento della tempesta di citochina, della vasculite come pure di altre funzionalità di danno di tessuto locale. L'epitelio del polmone e del radiatore anteriore egualmente ha mostrato un ad alto livello dell'antigene virale del nucleocapsid (n). La tempesta in anticipo di citochina, accadente a circa 2 DPI nei polmoni dei mouse infettati hACE2 K18, con un profondo aumento in una serie di citochine riguardante i comandi. Tutte le citochine non hanno seguito lo stesso reticolo, con alcuno che cade da 4 DPI.

Le citochine osservate per aumentare hanno incluso i mediatori infiammatori TNF, IL-6, IFN-α e IFN-λ) e quelle si sono riferite Th1 all'attivazione (IL-12, IFN-γ), a TH17 (IL-17, IL-27) come pure Th2 all'attivazione (IL-4, IL-10). I rapporti più iniziali indicano che IL-1 è il più in anticipo da aumentare e poiché questa non è stata osservata, le misure più iniziali dovrebbero probabilmente essere contenute questo modello del mouse.

Le citochine che sono rimanere sollevate comprendono TNF ed i tipi I ed III IFNs.  Quindi, questi potrebbero essere i promotori della malattia progressiva.

Ragioni per la caduta nei titoli di citochina

Significativamente, altre citochine diminuiscono anche se il caricamento virale sta aumentando ed i mouse stanno mostrando lo spreco progressivamente più severo. Le ragioni per questa potrebbero essere il linfoide si infiltrano in, che inumidisce la risposta infiammatoria, l'aumento in citochine Th2 che è antinfiammatorio, o l'aumento d'induzione IL-10, in grado di anche causare il immunoparalysis modulando la funzione dei neutrofili e dei monociti reclutati al sito dell'infezione. O i livelli elevati IL-6 hanno potuto migliorare l'attività di TNF nella fase acuta come pure reclutano i linfociti B per produrre gli anticorpi ed indurre la fibrosi.

Se uno o più di questi meccanismi immunoregulatory vengono a mancare, una versione aberrante e dysregulated di citochina potrebbe risultare, piombo ad una tempesta di citochina come si vede in questo modello del mouse.

Danno continuo di tessuto e di infiammazione

Similmente, l'aumento continuo nella molecola MCP-1/CCL2 di segnalazione delle cellule ha potuto essere un segno della tossicità continua del tessuto e dell'assunzione delle celle più infiammatorie al sito dell'infezione. L'abbondanza risultante di neutrofili e monociti e vasculite successiva può essere contributori significativi a COVID-19 progressivo ed interno.

Qui ancora, i ricercatori dicono, “i tratti ripiegati della tempesta di citochina e di chemokine dei mouse transgenici di K18 hACE2 osservati in esseri umani.„

Per misurare l'infiammazione sistematica, i titoli di chemokine nella milza sono stati valutati e trovato per essere più alti da 2 DPI, ma non nello stesso reticolo di quelli che sono sorto nel polmone. Tuttavia, altri tessuti, compreso la milza, non sono riuscito a mostrare la prova di una tempesta di citochina, mostrante questa per essere una risposta locale.

Partecipazione neurologica

Nel cervello, nelle citochine Th1 e Th17 e nei chemokines è aumentato di 4 DPI, che indica che il virus può raggiungere il cervello a questo punto. Tuttavia, le citochine Th2 erano IL-10 dominanti e probabilmente upregulating e così modulare la risposta infiammatoria. L'avvenimento di Th2 nel cervello in mouse di controllo senza prova del virus può significare che il virus può attraversare la barriera ematomeningea. Ciò potrebbe fare luce su perché alcune infezioni umane sono associate con le funzionalità neurologiche. Interessante, le citochine Th1 e Th17 erano più alte in maschi che in femmine, mentre le risposte Th2 erano più alte negli ultimi. Ciò può indicare una tendenza per le funzionalità neurologiche alle nelle femmine relative dei maschi infettate con il virus.

I ricercatori egualmente hanno trovato che il ricevitore hACE2 è stato trovato nei polmoni e nel radiatore anteriore, ma anche agli alti livelli nel plesso coroidico, in grado di indicare un itinerario potenziale della diffusione del virus all'interno del sistema nervoso centrale.

Conclusione: Il modello del mouse ha potuto contribuire a disfare il meccanismo di malattia

Lo studio conclude, “i nostri dati forniscono la prova che i mouse transgenici di K18 hACE2 rappresentano un modello animale eccellente dell'infezione SARS-CoV-2 e della malattia severa associata COVID-19, fornente alla comunità di ricerca un piccolo modello animale tanto necessario per valutare i vaccini e/o i antivirals per l'infezione SARS-CoV-2 e la malattia severa associata COVID-19 in vivo.„

Questi risultati contribuiranno a stabilire questo modello del mouse che ripiega i segni della malattia terminale COVID-19 e così sono un'aggiunta inestimabile ai primati non umani per gli scopi di prova preclinici, poiché gli ultimi non mostrano i segni di emergenza respiratoria severa caratteristica in esseri umani.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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