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El modelo del ratón de COVID-19 fatal se convirtió para la prueba de la vacuna y de la droga

Mientras que el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática extiende en el mundo entero la infección de millones, los científicos todavía frenéticamente están explorando para una vacuna efectiva o antivirus.

Un obstáculo en el revelado vaccíneo SARS-CoV-2 es la ausencia de un pequeño modelo animal que experimente la infección con SARS-CoV-2 de una forma similar a los seres humanos.

Ahora, un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar presenta en julio de 2020 un ratón transgénico dirigido que reproduzca las características funcionales y clínicas de la infección severa del ser humano SARS-CoV-2. Esto permitirá el estudio del proceso de la enfermedad en seres humanos, así como ayuda a aumentar la eficacia de las vacunas para SARS-CoV-2 y de las drogas terapéuticas para la enfermedad COVID-19.

La importancia de ACE2 en COVID-19

El virus SARS-CoV-2 accede a las células huesped humanas vía la molécula del receptor llamada la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), usada por los virus SARS-CoV y SARS-CoV-2. Este receptor se encuentra en una amplia variedad de células, en el pulmón, el corazón, el sistema nervioso central, los riñones, la tripa, y en vasos sanguíneos así como en tejido gordo. Su función fisiológica incluye la regla negativa del sistema de la renina-angiotensina y del transporte creciente de aminoácidos específicos.

Los ratones transgénicos de K18 hACE2 desarrollan la rinitis, pulmonía con la inflamación pulmonar asociada después de la infección con SARS-CoV-2. (A-D e IL) ratones del PESO C57BL/6. Pulmonía intersticial mononuclear y neutrophilic mínima en pulmón del PESO en 2-DPI (ménsula de A, de B). Por 4-DPI (5C, D) tipo alveolar mínimo células de II (D, puntas de flecha) del pneumocyte del histiocytosis (D, asterisco), la inflamación mononuclear perivascularia (D, ménsula) y rinitis con números inferiores de los neutrófilos (K, punta de flecha) variable fueron observados. Agregados del linfocito en el propria de la lámina del intestino delgado (I, asterisco). Inflamación mononuclear mezclada con la necrosis hepatocelular individual (J, punta de flecha). El cerebro del PESO 4-DPI era (l) normal. (E-H y M.P.) ratones transgénicos de K18 hACE2. Pulmonía intersticial (E, F) asociado a histiocytosis alveolar mezcló neutrófilos y los linfocitos (F, asteriscos), tipo suave hiperplasia del pneumocyte de II (F, punta de flecha), los sincitios bronchiolar (F, flecha), las células endoteliales hiperplasia y la vasculitis (F, ménsula) por 2-DPI. El tejido linfoide asociado tripa con los centros germinales prominentes fue observado (M, asterisco). Inflamación del hígado con cantidades variables de la necrosis hepatocelular individual (N, punta de flecha). La mayor implicación del pulmón indicativa del (G) de la pulmonía, con acumulaciones y hemorragia celulares inflamatorias en los espacios alveolares (H, asterisco) y el intersticio (H, ménsula), fibrina intra-alveolar mezcló los escombros celulares (H, flecha), vasculitis (H, ménsula), edema (H, punta de flecha) por 4-DPI. Rinitis de Neutrophilic observada en 4-DPI (O, ménsula). Meningoencefalitis suave con la vasculitis (P, punta de flecha). La escala barra las imágenes izquierdas, 1 milímetro. La escala barra las imágenes correctas, 50 milímetros. DPI: Poste-infección de los días.
Los ratones transgénicos de K18 hACE2 desarrollan la rinitis, pulmonía con la inflamación pulmonar asociada después de la infección con SARS-CoV-2. (A-D e IL) ratones del PESO C57BL/6. Pulmonía intersticial mononuclear y neutrophilic mínima en pulmón del PESO en 2-DPI (ménsula de A, de B). Por 4-DPI (5C, D) tipo alveolar mínimo células de II (D, puntas de flecha) del pneumocyte del histiocytosis (D, asterisco), la inflamación mononuclear perivascularia (D, ménsula) y rinitis con números inferiores de los neutrófilos (K, punta de flecha) variable fueron observados. Agregados del linfocito en el propria de la lámina del intestino delgado (I, asterisco). Inflamación mononuclear mezclada con la necrosis hepatocelular individual (J, punta de flecha). El cerebro del PESO 4-DPI era (l) normal. (E-H y M.P.) ratones transgénicos de K18 hACE2. Pulmonía intersticial (E, F) asociado a histiocytosis alveolar mezcló neutrófilos y los linfocitos (F, asteriscos), tipo suave hiperplasia del pneumocyte de II (F, punta de flecha), los sincitios bronchiolar (F, flecha), las células endoteliales hiperplasia y la vasculitis (F, ménsula) por 2-DPI. El tejido linfoide asociado tripa (GALT) con los centros germinales prominentes fue observado (M, asterisco). Inflamación del hígado con cantidades variables de la necrosis hepatocelular individual (N, punta de flecha). La mayor implicación del pulmón indicativa del (G) de la pulmonía, con acumulaciones y hemorragia celulares inflamatorias en los espacios alveolares (H, asterisco) y el intersticio (H, ménsula), fibrina intra-alveolar mezcló los escombros celulares (H, flecha), vasculitis (H, ménsula), edema (H, punta de flecha) por 4-DPI. Rinitis de Neutrophilic observada en 4-DPI (O, ménsula). Meningoencefalitis suave con la vasculitis (P, punta de flecha). La escala barra las imágenes izquierdas, 1 milímetro. La escala barra las imágenes correctas, 50 milímetros. DPI: Poste-infección de los días.

Pequeños modelos animales en COVID-19

Si un pequeño modelo animal podría reproducir las características respiratorias de la enfermedad infecciosa consideradas en seres humanos con COVID-19 severo, éste ayudaría a probar fuera las hipótesis relacionadas con el mecanismo de la enfermedad así como de drogas y de vacunas. No sólo son los ratones dóciles y fáciles de utilizar en estudios de laboratorio, ellos son también fácilmente disponibles, baratos, y capaces de experimentar las pruebas que mostrarán cómo la enfermedad severa se desarrolló en algunas personas con COVID-19.

Previamente, los ratones transgénicos con la expresión humana ACE2 (hACE2) han tenido los promotores que no prohiben a infección de los ratones a un fragmento tales que las características de suave para moderar COVID-19 se convierten en muchos órganos, así como baja de peso y las inmunorespuestas. Sin embargo, ningunos de los modelos han desarrollado la infección fatal SARS-CoV-2. El estudio actual fue centrado en la determinación de la susceptibilidad de los ratones de K18 hACE2 a la infección fatal con SARS-CoV-2.

El estudio: Ratones transgénicos y SARS-CoV-2

Los investigadores trabajados con una deformación de los ratones del laboratorio llamaron K18 hACE2 los ratones transgénicos, que pueden ser infectados con este virus, según estudios recientes. La expresión del hACE2 en estos ratones es debido a la presencia del receptor del cytokeratin 18 (K18). Sin embargo, el punto crítico es que estos ratones expresan el receptor en su epitelio de la aerovía, apenas como los pacientes humanos COVID-19.

Enfermedad temprana y severa

Los investigadores infectaron estos ratones con el virus para evaluar su conveniencia como modelo animal para la enfermedad COVID-19. Encontraron que los ratones infectados desarrollaron de hecho rinitis, pulmonía, y la inflamación del pulmón. Perdieron rápidamente el peso y murieron dentro de la poste-infección de 6 días (DPI). Los ratones femeninos comenzaron a perder el peso en el tercer DPI, pero los ratones machos comenzaron a perder el cerca de 5% de su peso a partir de 1 DPI. Después del tercer DPI, todos los ratones estaban perceptiblemente y progresivamente enfermos y murieron por el sexto DPI.

Altas cargas virales

La severidad y la época de la muerte correlacionadas bien con la intensidad de la réplica viral en las vías respiratorias y el cerebro superiores y más inferiores, medida en 2 y 4 DPI. Los ratones tenían ~1x103 PFU y ~1x104 PFU en la nariz y los pulmones, respectivamente. Éstos fueron sostenidos en 4 DPI también. Los ratones del mando tenían cargas virales imperceptibles en el mismo período.

Tormenta temprana del Cytokine

También encontraron que el acontecimiento de la tormenta del cytokine, de la vasculitis así como de otras características del daño tisular local. El epitelio de la nariz y del pulmón también mostró un de alto nivel del antígeno viral del nucleocapsid (n). La tormenta temprana del cytokine, ocurriendo aproximadamente 2 DPI en los pulmones de los ratones infectados hACE2 K18, con una subida marcada de varios cytokines en relación con los mandos. Todos los cytokines no siguieron la misma configuración, con alguno bajando por 4 DPI.

Los cytokines observados para subir incluyeron a los mediadores inflamatorios TNF, IL-6, IFN-α, e IFN-λ), y ésos se relacionaron con la activación Th1 (IL-12, IFN-γ), TH17 (IL-17, IL-27) así como con la activación Th2 (IL-4, IL-10). Partes anteriores indican que IL-1 es el más temprano a subir, y puesto que esto no fue observada, mediciones anteriores se deben probablemente haber admitido este modelo del ratón.

Los cytokines que seguían aumentados incluyen TNF y el tipo I e III IFNs.  Así, éstos podrían ser los promotores de la enfermedad progresiva.

Razones de la caída en títulos del Cytokine

Importante, otros cytokines reducen aunque la carga viral está aumentando, y los ratones están mostrando perder progresivamente más severo. Las razones de esto podrían ser las linfoides infiltran, que humedece la reacción inflamatoria, la subida de los cytokines Th2 que es antiinflamatoria, o la subida fibrosis-que inducía IL-10, que podría también causar immunoparalysis modulando la función de los neutrófilos y de los monocitos reclutados en el sitio de la infección. O los altos niveles IL-6 podían aumentar actividad de TNF en la fase aguda, así como reclutan las células de B para producir los anticuerpos y para inducir fibrosis.

Si uno o más de estos mecanismos inmunoreguladores fallan, una baja aberrante y dysregulated del cytokine pudo resultar, llevando a una tormenta del cytokine como se ve en este modelo del ratón.

Inflamación y daño tisular que continúan

Semejantemente, la subida continua de la molécula MCP-1/CCL2 de la transmisión de señales de la célula podía ser un signo de la toxicidad del tejido que continuaba y del reclutamiento de células más inflamatorias al sitio de la infección. La abundancia resultante de neutrófilos y los monocitos y vasculitis subsiguiente puede ser contribuidores importantes a COVID-19 progresivo y fatal.

Aquí otra vez, los investigadores dicen, “los rasgos replegados de la tormenta del cytokine y del chemokine de los ratones transgénicos de K18 hACE2 observados en seres humanos.”

Para medir la inflamación sistémica, los títulos del chemokine en el bazo fueron fijados y encontraron para ser más altos por 2 DPI, pero no en la misma configuración que los que se presentaron en el pulmón. Sin embargo, otros tejidos, incluyendo el bazo, no pudieron mostrar las pruebas de una tormenta del cytokine, mostrando esto para ser una reacción local.

Implicación neurológica

En el cerebro, los cytokines Th1 y Th17 y los chemokines subió por 4 DPI, que indica que el virus pudo haber alcanzado el cerebro a este punto. Sin embargo, los cytokines Th2 eran IL-10 dominantes, probablemente upregulating y así modulación de la reacción inflamatoria. El acontecimiento de Th2 en el cerebro en ratones del mando sin las pruebas del virus puede significar que el virus puede cruzar la barrera hematoencefálica. Esto podría lanzar la luz en porqué algunas infecciones humanas se asocian a las características neurológicas. Interesante, los cytokines Th1 y Th17 eran más altos en varones que en hembras, mientras que las reacciones Th2 eran más altas en estes último. Esto puede apuntar a una propensión para las características neurológicas en las hembras en relación con de los varones infectadas con el virus.

Los investigadores también encontraron que el receptor hACE2 fue encontrado en los pulmones y la nariz, pero también en los niveles en el plexo coroides, que podría indicar una ruta potencial de la extensión del virus dentro del sistema nervioso central.

Conclusión: El modelo del ratón podía ayudar a desenredar el mecanismo de la enfermedad

El estudio concluye, “nuestros datos proporcionan pruebas que los ratones transgénicos de K18 hACE2 representan un modelo animal excelente de la infección SARS-CoV-2 y de la enfermedad severa asociada COVID-19, proveyendo de la comunidad de investigación un pequeño modelo animal muy necesario para evaluar vacunas y/o los antivirals para la infección SARS-CoV-2 y la enfermedad severa asociada COVID-19 in vivo.”

Estas conclusión ayudarán a establecer este modelo del ratón que repliegue los signos de la enfermedad terminal COVID-19, y sean así una adición inestimable a los primates no humanos para los propósitos de prueba preclínicos, puesto que estes último no muestran los signos de la señal de socorro respiratoria severa característica en seres humanos.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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