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La vitamine D a pu aider à supprimer l'inflammation communiquée par les cellules excessive de poumon de T dans COVID-19 sévère

Même pendant que la pandémie COVID-19 continue à répartir le monde, entraînant plus de 600.000 morts en moins de sept mois, les scientifiques continuent à rechercher les raisons de la différence dans la gravité de la maladie de la personne à personne. Beaucoup de patients avec COVID-19 développent le syndrome de détresse respiratoire aigu fatal, avec une réaction immunitaire inflammatoire exagérée dans les poumons.

Vitamine D

Crédit d'image : Tatjana Baibakova/Shutterstock.com

Une étude neuve publiée dans le bioRxiv* de serveur de prétirage prouve en juillet 2020 que la vitamine D participe à une boucle immunorégulatrice naturelle pour arrêter pro-inflammatoire aux réactions Th1 suppressives pendant COVID-19 aigu. Ceci trouvant a pu aider à régler l'inflammation hyper et à réduire la gravité des manifestations cliniques après l'infection SARS-CoV-2.

Inflammation anormale, COVID-19 sévère

La preuve s'accumule qu'une réaction inflammatoire anormale est en partie responsable de COVID-19 sévère. Le traitement avec de la dexaméthasone, un corticoïde efficace, a couronné de succès prouvé en réduisant la mortalité dans COVID-19 sévère, probablement dû à sa capacité de supprimer l'inflammation.

L'étude actuelle emploie l'ARN unicellulaire ordonnançant des caractéristiques du liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) et des cellules mononucléaires périphériques de sang (PBMCs) des patients avec COVID-19 pour comprendre le procédé de maladie sous-jacente.

Dans le radar à ouverture synthétique et les MERS, qui sont des manifestations plus tôt d'infections respiratoires a entraîné par les coronaviruses pathogènes, immunité a été développé par CD4 des cellules d'assistant de la mémoire (Th) T dans la voie aérienne, assistée par l'interféron (IFN) - γ. Le même type de réaction est également vu dans la maladie SARS-CoV-2 chez l'homme, et une réaction Th1 forte supportée est caractéristiquement vue dans COVID-19 sévère.

Les poumons COVID-19 patients montrent les réactions Th1

Pour évaluer l'hypothèse que l'inflammation exagérée vue en cette condition dépend fortement des réactions Th1, les chercheurs se sont concentrés sur des cellules de T CD4 dans BALF.

Ils ont constaté que le pourcentage des cellules CD4 dans la population à cellule T totale n'a pas varié entre les patients et les contrôles. Cependant, dans les patients, les cellules CD4 ont eu une expression plus élevée de plus de 300 gènes et une expression modérée de plus de 130 gènes. Ces gènes sont couramment exprimés en voies cellulaires concernant IFN-γ et complément.

Ces cellules CD4 se sont polarisées vers la lignée Th1 plutôt que Th2 ou Th17. Intéressant, on n'a pas observé la même commande des vitesses dans PBMCs, qui indique un phénomène local se produisant dans les cellules de Th visant particulièrement le virus au site de l'inflammation de poumon.

Complément et règlement immunisé

La recherche antérieure par la même équipe a prouvé que le complément est parmi les voies les plus actives en cellules de T CD4 infiltrant le tissu de poumon, et qu'il est puissant stimulé par SARS-CoV-2, particulièrement le facteur 3 (C3) de complément dans l'épithélium de poumon. D'autres études prouvent que le tissu de poumon dans COVID-19 est un germoir d'activité de complément.

C3 est coupé en éclats d'activation, parmi lesquels C3b grippe aux cellules de T par l'intermédiaire des récepteurs CD46. Les patients COVID-19 ont des cellules de T CD4 dans leurs poumons portant CD46, et quand ceci est lié par C3b, une boucle d'autocrine est installés, qui a comme conséquence une augmentation coordonnée de la différenciation Th1 et puis d'une élimination d'activité à cellule T, dans le synchronisme avec la stimulation à cellule T de récepteur.

En termes de cytokines, quand le grippement des ligands active des cellules de T aux récepteurs CD3 et CD46, elles produisent IFN-γ et par la suite IL-10, ajustant finalement à l'extérieur l'ancien pour une réaction IL-10 suppressive. Cette réaction est seulement vue en cellules de T CD4 humaines et pas en cellules de T de souris.

Les chercheurs disent que cette commande des vitesses marque la modification du phénotype à cellule T effecteur, qui est exigé pour le jeu viral, dans IL-10 sécrétant les cellules de T qui aident à limiter les dégâts d'organe secondaires à la réaction inflammatoire et sont une partie normale de la réaction à cellule T.

À l'appui de cette explication, les souris de non-IL-10-producing infectées avec les Trypanosome pathogènes libèrent les parasites rapidement mais meurent du dysfonctionnement d'organe lié à l'inflammation excessive assistée par les cellules Th1.

La question était alors si la forme sévère de COVID-19 a été liée à l'échec de l'élimination Th1. La caractéristique ARN-seq de BALF prouve que tandis que des gènes de Th1-related upregulated dans les patients COVID-19, les niveaux IL-10 sont autre support quatre fois autant inférieur et prêtant à l'idée que cette élimination n'est en effet pas au travail.

Crédit d'image : https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1.full.pdf

Th1 et vitamine D

La recherche a également découvert le fait que les cellules CD4 activées induites par le grippement CD3 et CD46 ont eu environ 2000 différentiel gènes exprimés (DEGs) concernant des facteurs de transcription. CD46 induit 24 facteurs de transcription, et un de ces derniers est le récepteur de vitamine D (VDR).

Ce dernier a été recensé en tant qu'un des facteurs le plus fortement exprimés de transcription réglant le degs exprimé par des cellules de T CD4 en BALF des patients contre des donneurs sains.

D'ailleurs, une autre enzyme CYP27B1 appelé est également exprimée aux hauts niveaux, et c'est également l'hydroxylase appelée de la vitamine D 1α, l'activateur final de la vitamine D pour son rôle physiologique dans le fuselage.

La capacité du complément d'induire l'expression de VDR et de l'enzyme de commande de vitamine D par des cellules de T par l'intermédiaire du grippement CD46 est probablement indicative d'une boucle d'autocrine ou de paracrine, ainsi il signifie que les cellules de T activent VDR et répondent à lui.

Réactions de vitamine D et de cytokine

La vitamine D a de nombreux fonctionnements dans le fuselage, y compris le règlement immunisé dans les populations cellulaires spécifiques et les contextes particuliers. Son déficit est lié à une plus forte présence d'infectieux et des maladies auto-immune, qui sont joints par la présence principale de la vitamine D.

L'étude a montré les upregulates VDR de cette vitamine D, induit des gènes tels que CTLA4 (ce qui modifie C3 dans la cellule pour gripper CD46), CD38 et CYP24A1, et supprime des cytokines de type 1 et de type 3. Elle induit également IL-10 et IL-6, avec d'autres gènes tels que JUIN, BACH2 et STAT3. Elle peut également induire la différenciation des cellules de T de réglementation de type 1 appelé suppressif puissant de cellules.

Dans la présente étude, l'effet de la vitamine D le plus important était une augmentation dépendante de la dose de l'expression du gène de cytokine par des cellules de Th, particulièrement IL-6, qui introduit habituellement l'inflammation. La vitamine D a entraîné la répression d'IFN-γ et d'IL-17 et l'admission d'IL-10 et d'IL-6. C'est la première fois que la vitamine D a été montrée pour induire l'IL-6.

L'IL-6 introduit IL-10 en présence de la vitamine D

L'IL-6 et l'IL-10 ont montré une forte corrélation, indiquant qu'on peut dépendre de l'autre. Les expériences ont prouvé que la signalisation récepteur-assistée d'IL-6 par IL-6 mène à la production IL-10 par des cellules de Th.

Quand l'IL-6R bloquant le tocilizumab d'anticorps a été ajouté, la production IL-10 est tombée de manière significative. Cependant, si l'IL-6 est fourni aux cellules de Th sans vitamine D, le résultat est la production de l'IL-17 pro-inflammatoire au lieu. Par conséquent, l'IL-6 peut être changé de vitesse à un rôle anti-inflammatoire en présence de la vitamine D par la capacité de ce dernier d'induire IL-10.

Vitamine D et d'autres facteurs de transcription

Les voies de signalisation de cytokine dépendent souvent de la phosphorylation, et ainsi l'expérience actuelle a été étendue pour étudier la présence et le choc de ce procédé.

Les chercheurs ont constaté que la vitamine D induit d'autres facteurs de transcription tels que STAT3 et également sa phosphorylation par l'intermédiaire de l'IL-6. La phosphorylation de STAT3 améliore la production IL-10. Quand le tocilizumab a été ajouté pour bloquer le récepteur d'IL-6, STAT3 était induit mais non phosphorylé.

La vitamine D modifie la taille des crêtes de superbe-amplificateur par l'intermédiaire des modifications épigénétiques. les Superbe-amplificateurs sont des domaines des gènes améliorants de réglementation qui sont nécessaires pour régler beaucoup de gènes essentiels. De cette façon, elle modifie l'expression de BACH2, de STAT3 ainsi que d'IL-10.

La vitamine D entraîne la production et la phosphorylation d'une protéine c-JUIN appelé sans aide d'IL-6. C'est impliqué dans la transcription d'ADN et participe probablement au règlement de gène par la vitamine D aussi bien. BACH2 est un autre facteur indispensable de transcription qui règle la fonction immunitaire, et son déficit est lié à la maladie auto-immune chez l'homme.

La vitamine D induit l'expression BACH2 en cellules de Th, et cette molécule négocie beaucoup de son fonctionnement immunorégulateur. Parmi le plus couramment BACH2-induced les gènes est ce codage le récepteur d'IL-6. Par conséquent, un niveau BACH2 normal est exigé pour le règlement des gènes induits par la vitamine D. Si déficient, ceci évite l'admission d'IL-6R et de la signalisation STAT-3 qui entraîne la production IL-10.

Vitamine D et stéroïdes

En conclusion, plusieurs des gènes réglés par la vitamine D sont également courants à l'activité de corticoïde. Par conséquent, la dexaméthasone pourrait devoir son bienfait en partie à son amélioration des effets de vitamine D par l'intermédiaire de la régulation positive de VDR.

Dans les patients avec COVID-19 sévère, l'ajout de VitD à d'autres agents immunomodulateurs pourrait être avantageux. »

Des doses élevées des stéroïdes pourraient être évitées en ajoutant la vitamine D aussi bien, qui aide à renverser le downregulation de l'immunomodulation D-assisté de vitamine dans COVID-19 sévère.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Source:
  • McGregor, R. et al. (2020). An Autocrine Vitamin D-Driven Th1 Shutdown Program Can Be Exploited For COVID-19. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.18.210161. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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