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La vitamina D ha potuto contribuire a sopprimere l'eccessiva infiammazione comunicata per cellule del polmone di T in COVID-19 severo

Proprio mentre la pandemia COVID-19 continua a diffondersi il mondo, causante oltre 600.000 morti in meno di sette mesi, gli scienziati continuano a cercare le ragioni per la differenza nella severità di malattia da personale. Molti pazienti con COVID-19 sviluppano la sindrome di emergenza respiratoria acuta interna, con una risposta immunitaria infiammatoria esagerata nei polmoni.

Vitamina D

Credito di immagine: Tatjana Baibakova/Shutterstock.com

Un nuovo studio pubblicato nel bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel luglio 2020 indica che la vitamina D partecipa ad un ciclo immunoregulatory naturale per interrompere pro-infiammatorio alle risposte soppressive Th1 durante il COVID-19 acuto. Ciò che trova ha potuto contribuire a regolamentare l'iper infiammazione ed a diminuire la severità delle manifestazioni cliniche dopo l'infezione SARS-CoV-2.

Infiammazione anormale, COVID-19 severo

La prova sta accumulandosi che una risposta infiammatoria aberrante è parzialmente responsabile di COVID-19 severo. La terapia con il dexamethasone, un corticosteroide potente, ha provato riuscito nella diminuzione della mortalità in COVID-19 severo, probabilmente dovuto la sua capacità di sopprimere l'infiammazione.

Il RNA unicellulare di usi correnti di studio che ordina i dati dal fluido di lavaggio broncoalveolare (BALF) e le celle mononucleari di sangue periferico (PBMCs) dei pazienti con COVID-19 per capire il trattamento di fondo di malattia.

Sia nel SAR che in MERS, che sono scoppi più iniziali di infezioni respiratorie ha causato dai coronaviruses patogeni, immunità è stato diventato dai linfociti T helper di memoria CD4 (Th) nelle vie respiratorie, mediate da interferone (IFN) - γ. Lo stesso tipo di risposta inoltre è veduto nella malattia SARS-CoV-2 in esseri umani e una risposta intensa continua Th1 tipicamente è veduta in COVID-19 severo.

I polmoni pazienti COVID-19 mostrano le risposte Th1

Per verificare l'ipotesi che l'infiammazione esagerata veduta in questa circostanza è fortemente dipendente sulle risposte Th1, i ricercatori hanno messo a fuoco sulle celle di T CD4 all'interno di BALF.

Hanno trovato che la percentuale delle celle CD4 all'interno della popolazione a cellula T totale non ha variato fra i pazienti ed i comandi. Tuttavia, in pazienti, le celle CD4 hanno avute un'più alta espressione oltre di 300 geni e un'espressione sottomessa oltre di 130 geni. Questi geni sono espressi comunemente nelle vie cellulari che comprendono IFN-γ ed il complemento.

Queste celle CD4 sono state polarizzate verso stirpe Th1 piuttosto che Th2 o Th17. Interessante, lo stesso spostamento non è stato osservato in PBMCs, che indica un fenomeno locale che accade all'interno delle celle del Th specificamente che mirano al virus al sito di infiammazione del polmone.

Complemento e regolamento immune

La ricerca priore dallo stesso gruppo ha indicato che il complemento è fra le vie più attive in celle di T CD4 che si infiltrano nel tessuto polmonare e che potente è stimolato da SARS-CoV-2, particolarmente il fattore 3 (C3) del complemento nell'epitelio del polmone. Altri studi indicano che il tessuto polmonare in COVID-19 è un focolaio di attività di complemento.

C3 è diviso in frammenti di attivazione, fra cui C3b lega alle celle di T tramite ricevitori CD46. I pazienti COVID-19 hanno celle di T CD4 in loro polmoni che sopportano CD46 e quando questo è limitato da C3b, un ciclo di autocrine è installato, che risultati in un aumento coordinato nella differenziazione Th1 e poi in una soppressione di attività a cellula T, nel sincrono con stimolo di recettore delle cellule t.

In termini di citochine, quando l'associazione dei leganti attiva le celle di T ai ricevitori CD3 e CD46, producono IFN-γ e successivamente IL-10, definitivo di sintonia fuori il precedente per una risposta soppressiva IL-10. Questa risposta è veduta soltanto in celle di T umane CD4 e non in celle di T del mouse.

I ricercatori dicono che questo spostamento traccia il cambiamento dal fenotipo a cellula T dell'effettore, che è richiesto per spazio virale, in IL-10 secernenti le celle di T che contribuiscono a limitare il danneggiamento dell'organo secondario della risposta infiammatoria ed è una parte normale della risposta a cellula T.

A sostegno di questa spiegazione, i mouse di non-IL-10-producing infettati con i trypanosomes patogeni chiaramente i parassiti rapido ma muoiono di disfunzione dell'organo relativa ad eccessiva infiammazione mediata dalle celle Th1.

La domanda poi era se il modulo severo di COVID-19 è stato collegato con l'errore di soppressione Th1. I dati RNA-seguenti di BALF indicano che mentre i geni di Th1-related upregulated in pazienti COVID-19, i livelli IL-10 sono ulteriore supporto quattro volte tanto più basso e prestatore all'idea che questa soppressione non è effettivamente sul lavoro.

Credito di immagine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1.full.pdf

Th1 e vitamina D

La ricerca egualmente ha scoperto il fatto che ha attivato le celle CD4 incitate da CD3 e associazione CD46 ha avuto circa 2000 geni differenziale espressi (DEGs) concernente i fattori di trascrizione. CD46 incita 24 fattori di trascrizione ed uno di questi è il ricevitore di vitamina D (VDR).

L'ultimo è stato identificato come uno dei fattori di trascrizione il più altamente espressi che regolamentano il degs espresso dalle celle di T CD4 in BALF dei pazienti contro i donatori in buona salute.

Inoltre, un altro enzima chiamato CYP27B1 egualmente è espresso agli alti livelli e questo egualmente è chiamato idrossilasi di vitamina D 1α, l'attivatore definitivo della vitamina D per il suo ruolo fisiologico nell'organismo.

La capacità del complemento di indurre l'espressione sia di VDR che della vitamina D che attiva l'enzima dalle celle di T via l'associazione CD46 è probabilmente indicativa di un ciclo di paracrine o di autocrine, in modo da significa che le celle di T attivano VDR e rispondono a.

Vitamina D e risposte di citochina

La vitamina D ha numerose funzioni nell'organismo, compreso il regolamento immune nelle popolazioni specifiche delle cellule e nei contesti particolari. La sua carenza è collegata ad un'più alta prevalenza delle malattie contagiose ed autoimmuni, che sono collegate dalla presenza chiave di vitamina D.

Lo studio ha mostrato quel i upregulates VDR di vitamina D, induce i geni quali CTLA4 (quale modifica C3 all'interno della cella per legare CD46), CD38 e CYP24A1 e sopprime sia il tipo 1 che il tipo 3 citochine. Egualmente induce IL-10 e IL-6, con altri geni quali GIUGNO, BACH2 e STAT3. Può anche indurre la differenziazione delle celle soppressive potenti chiamate celle di T regolarici di tipo 1.

Nello studio presente, l'effetto più prominente della vitamina D era un aumento dipendente dalla dose nell'espressione genica di citochina dalle celle del Th, particolarmente IL-6, che promuove solitamente l'infiammazione. La vitamina D ha causato la repressione di IFN-γ e di IL-17 e l'induzione di IL-10 e di IL-6. Ciò è la prima volta che la vitamina D è stata indicata per indurre IL-6.

IL-6 promuove IL-10 in presenza della vitamina D

IL-6 e IL-10 hanno mostrato una forte correlazione, indicante che una può dipendere dall'altra. Gli esperimenti hanno indicato che IL-6 ricevitore-ha mediato la segnalazione da IL-6 piombo a produzione IL-10 dalle celle del Th.

Quando il tocilizumab dell'anticorpo di didascalia di IL-6R si è aggiunto, la produzione IL-10 è caduto significativamente. Tuttavia, se IL-6 è fornito alle celle del Th senza vitamina D, il risultato è la produzione del IL-17 pro-infiammatorio invece. Di conseguenza, IL-6 può essere spostato ad un ruolo antinfiammatorio in presenza della vitamina D dalla capacità dell'ultimo di indurre IL-10.

Vitamina D ed altri fattori di trascrizione

Le vie di segnalazione di citochina dipendono spesso da fosforilazione ed in modo dall'esperimento corrente è stato esteso per studiare la presenza e l'impatto di questo trattamento.

I ricercatori hanno trovato che la vitamina D incita altri fattori di trascrizione quali STAT3 ed anche la sua fosforilazione via IL-6. La fosforilazione di STAT3 migliora la produzione IL-10. Quando il tocilizumab si è aggiunto per bloccare il ricevitore IL-6, STAT3 è stato indotto ma non fosforilato.

La vitamina D modifica la dimensione dei picchi del super-rinforzatore via i cambiamenti epigenetici. i Super-rinforzatori sono domini dei geni di miglioramento regolatori che sono necessari regolamentare molti geni essenziali. In questo modo, altera l'espressione di BACH2, di STAT3 come pure di IL-10.

La vitamina D causa la produzione e la fosforilazione di una proteina chiamata c-GIUGNO senza la guida di IL-6. Ciò è compresa nella trascrizione del DNA e probabilmente partecipa al regolamento del gene dalla vitamina D pure. BACH2 è un altro fattore di trascrizione vitale che regolamenta la funzione immune e la sua carenza è collegata alla malattia autoimmune in esseri umani.

La vitamina D induce l'espressione BACH2 in celle del Th e questa molecola media molta della sua funzione immunoregulatory. Fra BACH2-induced i geni è il più comunemente quella codifica il ricevitore IL-6. Di conseguenza, un livello normale BACH2 è richiesto per il regolamento dei geni indotti dalla vitamina D. Una volta carente, questo impedisce l'induzione di IL-6R e della segnalazione STAT-3 che causa la produzione IL-10.

Vitamina D e steroidi

Per concludere, molti dei geni regolamentati dalla vitamina D sono egualmente comuni ad attività del corticosteroide. Di conseguenza, il dexamethasone ha potuto dovere parzialmente il suo effetto benefico al suo potenziamento degli effetti di vitamina D via il upregulation di VDR.

In pazienti con COVID-19 severo, l'aggiunta di VitD ad altri agenti immunomodulatory ha potuto essere utile.„

Le dosi elevate degli steroidi potrebbero essere evitate aggiungendo la vitamina D pure, che le guide per invertire il downregulation della vitamina D-hanno mediato il immunomodulation in COVID-19 severo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Source:
  • McGregor, R. et al. (2020). An Autocrine Vitamin D-Driven Th1 Shutdown Program Can Be Exploited For COVID-19. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.18.210161. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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