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A vitamina D podia ajudar a suprimir a inflamação comunicada pelas células excessiva do pulmão de T em COVID-19 severo

Mesmo enquanto a pandemia COVID-19 continua a espalhar sobre o mundo, causando sobre 600.000 mortes em menos de sete meses, os cientistas continuam a procurar as razões para a diferença na severidade da doença de pessoal. Muitos pacientes com COVID-19 desenvolvem a síndrome de aflição respiratória aguda fatal, com uma resposta imune inflamatório exagerado nos pulmões.

Vitamina D

Crédito de imagem: Tatjana Baibakova/Shutterstock.com

Um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em julho de 2020 que a vitamina D participa em um laço immunoregulatory natural para fechar pro-inflamatório às respostas Th1 supressivos durante COVID-19 agudo. Isto que encontra podia ajudar a regular a inflamação hyper e a reduzir a severidade de manifestações clínicas depois da infecção SARS-CoV-2.

Inflamação anormal, COVID-19 severo

A evidência está acumulando que uma resposta inflamatório aberrante é em parte responsável para COVID-19 severo. A terapia com dexamethasone, um corticosteroide poderoso, provou bem sucedido em reduzir a mortalidade em COVID-19 severo, provavelmente devido a sua capacidade para suprimir a inflamação.

O estudo actual usa o RNA da único-pilha que arranja em seqüência dados do líquido de lavage broncoalveolar (BALF) e das pilhas mononuclear do sangue periférico (PBMCs) dos pacientes com COVID-19 para compreender o processo subjacente da doença.

no SARS e nos MERS, que são umas manifestações mais adiantadas de infecções respiratórias causou por coronaviruses patogénicos, imunidade foi tornado CD4 por pilhas de ajudante da memória (Th) T na via aérea, negociada pela interferona (IFN) - γ. O mesmo tipo de resposta é considerado igualmente na doença SARS-CoV-2 nos seres humanos, e uma resposta Th1 intensa sustentada é considerada caracterìstica em COVID-19 severo.

Os pulmões COVID-19 pacientes mostram as respostas Th1

Para testar a hipótese que a inflamação exagerado considerada nesta circunstância é pesadamente dependente das respostas Th1, os pesquisadores centraram-se sobre pilhas de T CD4 dentro de BALF.

Encontraram que a porcentagem das pilhas CD4 dentro da população de célula T total não variou entre pacientes e controles. Contudo, nos pacientes, as pilhas CD4 tiveram uma expressão mais alta sobre de 300 genes e uma expressão deprimido sobre de 130 genes. Estes genes são expressados geralmente nos caminhos celulares que envolvem IFN-γ e complemento.

Estas pilhas CD4 foram polarizadas para a linhagem Th1 um pouco do que Th2 ou Th17. Interessante, a mesma SHIFT não foi observada em PBMCs, que indica um fenômeno local que ocorre dentro das pilhas do Th que visam especificamente o vírus no local da inflamação do pulmão.

Complemento e regulamento imune

A pesquisa prévia pela mesma equipe mostrou que o complemento está entre os caminhos os mais activos nas pilhas de T CD4 que infiltram o tecido de pulmão, e que está estimulado poderosa por SARS-CoV-2, especialmente o factor 3 do complemento (C3) no epitélio do pulmão. Outros estudos mostram que o tecido de pulmão em COVID-19 é um viveiro da actividade de complemento.

C3 é separação nos fragmentos da activação, entre que C3b liga às pilhas de T através dos receptors CD46. Os pacientes COVID-19 têm pilhas de T CD4 em seus pulmões que carregam CD46, e quando este é limitado por C3b, um laço do autocrine estabelecem-se, que resultados em um aumento coordenado na diferenciação Th1 e então em uma supressão da actividade de célula T, no synchrony com estimulação de célula T do receptor.

Em termos dos cytokines, quando o emperramento das ligantes activa pilhas de T aos receptors CD3 e CD46, produzem IFN-γ e subseqüentemente IL-10, ajustando finalmente para fora o anterior para uma resposta IL-10 supressivo. Esta resposta é considerada somente em pilhas de T CD4 humanas e não em pilhas de T do rato.

Os pesquisadores dizem que esta SHIFT marca a mudança do fenótipo de célula T do effector, que é exigido para o afastamento viral, em IL-10 segregando as pilhas de T que ajudam a limitar dano do órgão secundário à resposta inflamatório e são uma parte normal da resposta de célula T.

A favor desta explicação, os ratos de non-IL-10-producing contaminados com trypanosomes patogénicos claramente os parasita ràpida mas morrem da deficiência orgânica do órgão relativa à inflamação excessiva negociada pelas pilhas Th1.

A pergunta era então se o formulário severo de COVID-19 estêve relacionado à falha da supressão Th1. Os dados RNA-segs.s de BALF mostram que quando os genes de Th1-related upregulated nos pacientes COVID-19, os níveis IL-10 são um apoio mais adicional quatro vezes mais mais baixo, emprestando à ideia que esta supressão não está certamente no trabalho.

Crédito de imagem: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1.full.pdf

Th1 e vitamina D

A pesquisa igualmente descobriu o facto que activou as pilhas CD4 induzidas por CD3 e o emperramento CD46 teve aproximadamente 2000 genes diferencial expressados (DEGs) em relação aos factores da transcrição. CD46 induz 24 factores da transcrição, e um destes é o receptor da vitamina D (VDR).

O último foi identificado como um dos factores o mais altamente expressados da transcrição que regulam o DEGs expressado por pilhas de T CD4 em BALF dos pacientes contra doadores saudáveis.

Além disso, uma outra enzima chamada CYP27B1 é expressada igualmente em níveis elevados, e esta é chamada igualmente o hydroxylase da vitamina D 1α, o activador final da vitamina D para seu papel fisiológico no corpo.

A capacidade do complemento para induzir a expressão de VDR e da enzima de activação da vitamina D por pilhas de T através do emperramento CD46 é provavelmente indicativa de um laço do autocrine ou do paracrine, assim que significa que as pilhas de T activam VDR e lhe respondem.

Vitamina D e respostas do Cytokine

A vitamina D tem funções numerosas no corpo, incluindo o regulamento imune em populações específicas da pilha e em contextos particulares. Sua deficiência é ligada a uma predominância mais alta das doenças infecciosas e auto-imunes, que são ligadas pela presença chave da vitamina D.

O estudo mostrou esse os upregulates VDR da vitamina D, induz genes tais como CTLA4 (qual altera C3 dentro da pilha para ligar CD46), CD38 e CYP24A1, e suprime o tipo - 1 e o tipo 3 cytokines. Igualmente induz IL-10 e IL-6, com outros genes tais como JUNHO, BACH2 e STAT3. Pode igualmente induzir a diferenciação do tipo chamado das pilhas supressivos poderosas - pilhas de 1 T reguladoras.

No estudo actual, o efeito o mais proeminente da vitamina D era um aumento dependente da dose na expressão genética do cytokine pelas pilhas do Th, especialmente IL-6, que promove geralmente a inflamação. A vitamina D causou a repressão de IFN-γ e de IL-17 e a indução de IL-10 e de IL-6. Isto é a primeira vez que a vitamina D estêve mostrada para induzir IL-6.

IL-6 promove IL-10 na presença da vitamina D

IL-6 e IL-10 mostraram uma correlação forte, indicando que uma pode ser dependente da outro. As experiências mostraram que IL-6 receptor-negociou a sinalização por IL-6 conduz à produção IL-10 por pilhas do Th.

Quando o IL-6R que obstrui o tocilizumab do anticorpo foi adicionado, a produção IL-10 caiu significativamente. Contudo, se IL-6 é fornecido às pilhas do Th sem a vitamina D, o resultado é a produção do IL-17 pro-inflamatório pelo contrário. Conseqüentemente, IL-6 pode ser deslocado a um papel anti-inflamatório na presença da vitamina D pela capacidade do último para induzir IL-10.

Vitamina D e outros factores da transcrição

Os caminhos da sinalização do Cytokine dependem frequentemente da fosforilação, e assim que a experiência actual foi estendida para estudar a presença e o impacto deste processo.

Os pesquisadores encontraram que a vitamina D induz outros factores da transcrição tais como STAT3 e igualmente sua fosforilação através de IL-6. A fosforilação de STAT3 aumenta a produção IL-10. Quando o tocilizumab foi adicionado para obstruir o receptor IL-6, STAT3 foi induzido mas nao phosphorylated.

A vitamina D altera o tamanho de picos do super-realçador através das mudanças epigenéticas. os Super-realçadores são domínios dos genes de aumentação reguladores que são necessários regular muitos genes essenciais. Desta maneira, altera a expressão de BACH2, de STAT3 assim como de IL-10.

A vitamina D causa a produção e a fosforilação de uma proteína chamada c-JUNHO sem a ajuda de IL-6. Isto é envolvido na transcrição do ADN e participa provavelmente no regulamento do gene pela vitamina D também. BACH2 é um outro factor vital da transcrição que regule a função imune, e sua deficiência é ligada à doença auto-imune nos seres humanos.

A vitamina D induz a expressão BACH2 em pilhas do Th, e esta molécula negocia muita de sua função immunoregulatory. Entre o mais geralmente BACH2-induced os genes são essa codificação o receptor IL-6. Conseqüentemente, um nível BACH2 normal é exigido para o regulamento dos genes induzidos pela vitamina D. Quando deficiente, isto impede a indução de IL-6R e da sinalização STAT-3 que causa a produção IL-10.

Vitamina D e esteróides

Finalmente, muitos dos genes regulados pela vitamina D são igualmente comuns à actividade do corticosteroide. Conseqüentemente, o dexamethasone pôde dever seu efeito benéfico em parte a seu realce de efeitos da vitamina D através do upregulation de VDR.

Nos pacientes com COVID-19 severo, a adição de VitD a outros agentes immunomodulatory pôde ser benéfica.”

As doses altas dos esteróides poderiam ser evitadas adicionando a vitamina D também, que as ajudas para inverter o downregulation da vitamina D-negociaram o immunomodulation em COVID-19 severo.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Source:
  • McGregor, R. et al. (2020). An Autocrine Vitamin D-Driven Th1 Shutdown Program Can Be Exploited For COVID-19. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.18.210161. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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