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La vitamina D podía ayudar a suprimir la inflamación transmitida por células excesiva del pulmón de T en COVID-19 severo

Incluso durante el pandémico COVID-19 continúa extender por el mundo, causando sobre 600.000 muertes en menos de siete meses, los científicos continúan buscar las razones de la diferencia en severidad de la enfermedad de personal. Muchos pacientes con COVID-19 desarrollan síndrome de señal de socorro respiratoria agudo fatal, con una inmunorespuesta inflamatoria exagerada en los pulmones.

Vitamina D

Haber de imagen: Tatjana Baibakova/Shutterstock.com

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en julio de 2020 que la vitamina D participa en un rizo inmunoregulador natural para cerrar favorable-inflamatorio a las reacciones represivas Th1 durante COVID-19 agudo. Esto que encontraba podía ayudar a regular la inflamación híper y a reducir la severidad de manifestaciones clínicas después de la infección SARS-CoV-2.

Inflamación anormal, COVID-19 severo

Las pruebas están acumulando que una reacción inflamatoria aberrante es en parte responsable de COVID-19 severo. La terapia con el dexamethasone, un corticosteroide potente, ha probado acertado en reducir mortalidad en COVID-19 severo, probablemente debido a su capacidad de suprimir la inflamación.

El estudio actual utiliza el ARN unicelular que ordena datos del líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y de las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs) de pacientes con COVID-19 para entender el proceso subyacente de la enfermedad.

En el SARS y MERS, que son brotes anteriores de infecciones respiratorias causó por los coronaviruses patógenos, inmunidad fue convertido por CD4 las células de ayudante de la memoria (Th) T en la aerovía, mediada por el interferón (IFN) - γ. El mismo tipo de reacción también se considera en la enfermedad SARS-CoV-2 en seres humanos, y una reacción intensa continua Th1 característico se considera en COVID-19 severo.

Los pulmones pacientes COVID-19 muestran las reacciones Th1

Para probar la hipótesis que la inflamación exagerada considerada en esta condición es pesado relacionada en las reacciones Th1, los investigadores se centraron en las células de T CD4 dentro de BALF.

Encontraron que el porcentaje de las células CD4 dentro de la población total del linfocito T no varió entre los pacientes y los mandos. Sin embargo, en pacientes, las células CD4 tenían una expresión más alta sobre de 300 genes y una expresión sometida sobre de 130 genes. Estos genes se expresan común en los caminos celulares que implican IFN-γ y el complemento.

Estas células CD4 fueron polarizadas hacia el linaje Th1 bastante que Th2 o Th17. Interesante, el mismo movimiento no fue observado en PBMCs, que indica un fenómeno local que ocurre dentro de las células del Th que apuntan específicamente el virus en el sitio de la inflamación del pulmón.

Complemento y regla inmune

La investigación anterior de las mismas personas ha mostrado que el complemento está entre los caminos más activos de las células de T CD4 que infiltran el tejido pulmonar, y que potente es estimulado por SARS-CoV-2, especialmente el factor 3 (C3) del complemento en el epitelio del pulmón. Otros estudios muestran que el tejido pulmonar en COVID-19 es una cuna de la actividad de complemento.

C3 está partido en los fragmentos de la activación, entre los cuales C3b ata a las células de T vía los receptores CD46. Se fijan los pacientes COVID-19 tienen células de T CD4 en sus pulmones que soportan CD46, y cuando esto es limitada por C3b, un rizo del autocrine, que los resultados en un aumento coordinado en la diferenciación Th1 y entonces una supresión de la actividad del linfocito T, en synchrony con el estímulo del receptor del linfocito T.

En términos de cytokines, cuando el atascamiento de ligands activa las células de T a los receptores CD3 y CD46, producen IFN-γ y posteriormente IL-10, finalmente sintonizando fuera el anterior para una reacción represiva IL-10. Esta reacción se considera solamente en células de T humanas CD4 y no en células de T del ratón.

Los investigadores dicen que este movimiento marca el cambio del fenotipo del linfocito T del determinante, que se requiere para la tolerancia viral, en IL-10 secretando las células de T que ayudan a limitar el daño del órgano secundario a la reacción inflamatoria y son una parte normal de la reacción del linfocito T.

En apoyo de esta explicación, los ratones de non-IL-10-producing infectados con los trypanosomes patógenos claramente los parásitos rápidamente pero mueren de la disfunción del órgano relacionada con la inflamación excesiva mediada por las células Th1.

La pregunta entonces era si la forma severa de COVID-19 fue relacionada con la falla de la supresión Th1. Los datos ARN-seq de BALF muestran que mientras que los genes de Th1-related upregulated en los pacientes COVID-19, los niveles IL-10 son un apoyo posterior cuatro veces más inferior, de préstamos a la idea que esta supresión no está de hecho en el trabajo.

Haber de imagen: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1.full.pdf

Th1 y vitamina D

La investigación también destapó el hecho que activó las células CD4 inducidas por CD3 y el atascamiento CD46 tenía cerca de 2000 genes diferenciado expresados (DEGs) referente a factores de la transcripción. CD46 induce 24 factores de la transcripción, y uno de éstos es el receptor de la vitamina D (VDR).

Este último se ha determinado como uno de los factores lo más altamente posible expresados de la transcripción que regulaban el DEGs expresado por las células de T CD4 en BALF de pacientes comparado con donantes sanos.

Por otra parte, otra enzima llamada CYP27B1 también se expresa en los niveles, y esto también se llama la hidroxilasa de la vitamina D 1α, el activador final de la vitamina D para su papel fisiológico en la carrocería.

La capacidad del complemento de inducir la expresión de VDR y de la enzima que activa de la vitamina D por las células de T vía el atascamiento CD46 es probablemente indicativa de un rizo del autocrine o del paracrine, así que significa que las células de T activan VDR y responden a él.

Vitamina D y reacciones del Cytokine

La vitamina D tiene funciones numerosas en la carrocería, incluyendo la regla inmune en poblaciones específicas de la célula y contextos determinados. Su deficiencia se conecta a una incidencia más alta de las enfermedades infecciosas y autoinmunes, que son conectadas por la presencia dominante de la vitamina D.

El estudio mostró esa los upregulates VDR de la vitamina D, induce genes tales como CTLA4 (cuál modifica C3 dentro de la célula para atar CD46), CD38 y CYP24A1, y suprime el tipo 1 y el tipo 3 cytokines. También induce IL-10 e IL-6, con otros genes tales como JUNIO, BACH2 y STAT3. Puede también inducir la diferenciación de las células represivas potentes llamadas las células de T reguladoras del tipo 1.

En el actual estudio, el efecto más prominente de la vitamina D era un aumento dosis-relacionado en la expresión génica del cytokine al lado de las células del Th, especialmente IL-6, que asciende generalmente la inflamación. La vitamina D causó la represión de IFN-γ y de IL-17 y la inducción de IL-10 y de IL-6. Éste es la primera vez que la vitamina D se ha mostrado para inducir IL-6.

IL-6 asciende IL-10 en presencia de la vitamina D

IL-6 e IL-10 mostraron una correlación fuerte, indicando que una puede ser relacionada en la otra. Los experimentos mostraron que IL-6 receptor-medió la transmisión de señales por IL-6 lleva a la producción IL-10 por las células del Th.

Cuando el IL-6R que cegaba el tocilizumab del anticuerpo fue agregado, la producción IL-10 bajó importante. Sin embargo, si IL-6 se ofrece a las células del Th sin la vitamina D, el resultado es la producción del IL-17 favorable-inflamatorio en lugar de otro. Por lo tanto, IL-6 se puede cambio a un papel antiinflamatorio en presencia de la vitamina D por la capacidad de este último de inducir IL-10.

Vitamina D y otros factores de la transcripción

Los caminos de la transmisión de señales del Cytokine dependen a menudo de la fosforilación, y así que el experimento actual fue ampliado para estudiar la presencia y el impacto de este proceso.

Los investigadores encontraron que la vitamina D induce otros factores de la transcripción tales como STAT3 y también su fosforilación vía IL-6. La fosforilación de STAT3 aumenta la producción IL-10. Cuando el tocilizumab fue agregado para cegar el receptor IL-6, STAT3 fue inducido pero no phosphorylated.

La vitamina D modifica la talla de los picos del estupendo-reforzador vía cambios epigenéticos. los Estupendo-reforzadores son dominios de los genes de aumento reguladores que son necesarios regular muchos genes esenciales. De esta manera, altera la expresión de BACH2, de STAT3 así como de IL-10.

La vitamina D causa la producción y la fosforilación de una proteína llamada c-JUNIO sin la ayuda de IL-6. Esto está implicada en la transcripción de la DNA y participa probablemente en la regla del gen por la vitamina D también. BACH2 es otro factor vital de la transcripción que regula la función inmune, y su deficiencia se conecta a la enfermedad autoinmune en seres humanos.

La vitamina D induce la expresión BACH2 en células del Th, y esta molécula media mucha de su función inmunoregulador. Entre BACH2-induced los genes son lo más común posible esa codificación el receptor IL-6. Por lo tanto, un nivel normal BACH2 se requiere para la regla de los genes inducidos por la vitamina D. Cuando es deficiente, esto previene la inducción de IL-6R y de la transmisión de señales STAT-3 que causa la producción IL-10.

Vitamina D y esteroides

Finalmente, muchos de los genes regulados por la vitamina D son también comunes a la actividad del corticosteroide. Por lo tanto, el dexamethasone pudo deber su efecto beneficioso en parte a su aumento de los efectos de la vitamina D vía el upregulation de VDR.

En pacientes con COVID-19 severo, la adición de VitD a otros agentes inmunomoduladores pudo ser beneficiosa.”

Las altas dosis de esteroides podrían ser evitadas agregando la vitamina D también, que las ayudas para invertir el downregulation de la vitamina D-mediaron el immunomodulation en COVID-19 severo.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Source:
  • McGregor, R. et al. (2020). An Autocrine Vitamin D-Driven Th1 Shutdown Program Can Be Exploited For COVID-19. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.18.210161. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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