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L'enzyme mystérieuse empêche l'inflammation dans des vaisseaux sanguins, expositions d'étude de LJI

Grattez votre genou, et vous verrez du gonflement rouge apparaître autour des blessures. C'est inflammation, et il est piloté par le système immunitaire.

L'inflammation autour d'un coup de racloir est moins importante, mais inflammation autour des joints ; en raison des maladies aimez l'arthrite rhumatoïde ; peut être incroyablement douloureux. Et l'inflammation aux environs des vaisseaux sanguins peut prouver mortel.

Maintenant une étude neuve des scientifiques à l'institut de La Jolla pour l'immunologie (LJI) prouve qu'une enzyme précédemment mal comprise empêche réellement l'inflammation dans des vaisseaux sanguins. La recherche offre un circuit potentiel à traiter DADA2, une maladie des vaisseaux sanguins inflammatoire chez les enfants qui est assimilée à la maladie de Kawasaki.

« C'est tout assez inexploré parce que pendant longtemps, c'était une enzyme très mal comprise, » dit que Sonia Sharma, Ph.D., professeur agrégé à LJI et auteur supérieur de l'étude neuve en la Science avance. « Mais nous avons prouvé que l'activité métabolique de cette enzyme, ADA2, est très importante pour retenir le système immunitaire en cellules vasculaires et cellules immunitaires. »

Joindre une enzyme mystérieuse à l'inflammation

Le laboratoire de Sharma est consacré à découvrir les origines cellulaires et moléculaires les plus tôt de l'inflammation. Son travail l'a aboutie à se concentrer sur les cellules stromales, qui peuvent commencer l'inflammation en raison des dégâts cellulaires, de la transformation ou de l'infection. Ce groupe de cellules inclut les cellules endothéliales qui rayent votre système vasculaire. Puisque les cellules endothéliales sont en contact permanent avec votre sang, elles sont en bonne position pour donner l'alarme quand elles trouvent des virus, des bactéries, des cellules tumorales ou des lésions tissulaires. Ce genre de dépistage précoce est appelé une réaction immunitaire innée, et il forme la fondation de l'inflammation en aval.

Nous pensons que la capacité des cellules stromales pour détecter des dangers pathogènes tôt est très importante susceptible pour au commencement combiner et développer l'importance, la durée et la qualité de la réaction immunitaire en aval, et de déterminer éventuel si la réaction immunitaire est protectrice ou pathogène en nature. »

Sonia Sharma, Ph.D., professeur agrégé à LJI

Sharma et ses collègues ont regardé un groupe de gènes humains non caractérisés de la maladie liés aux maladies auto-immune comme des lupus que tous entraînent multi-organe à l'inflammation systémique ou au vasculitis. Toutes les maladies ont été liées aux mutations de gène unique, mais dans la plupart des cas personne n'avait découvert exact comment chaque mutation affecte le système immunitaire inné. Pour l'étude neuve, les chercheurs ont demandé si les gènes maladie-joints l'uns des jouent un rôle dans la façon dont les cellules stromales répondent aux dangers en commençant une réaction immunitaire innée.

Leur recherche les a aboutis à une enzyme ADA2 appelé, qui est subie une mutation dans la maladie de déficit ADA2 (DADA2), et dont la perte a stimulé une réaction immunitaire innée robuste en cellules endothéliales d'ADA2-deficient et dans les monocytes appelés de globules blancs.

Les chercheurs ont été intrigués. Bien qu'ADA2 ait été impliqué comme bio-borne pour l'infection et l'inflammation, ADA2 n'est pas considéré en tant que lecteur fonctionnel dans le système immunitaire. Au lieu de cela, cette protéine avec l'activité enzymatique métabolique a été considérée en grande partie redondante avec son cousin, ADA1, qui décompose les nucléosides appelés de purine de molécules immunisées-modulatory. Sharma indique qu'ADA2 a été mal compris.

« Pendant longtemps, ADA2 a été ignoré ; aucune pensée il a fait n'importe quoi, » dit Sharma. « Ce qui nous savons maintenant est qu'ADA1 et ADA2 jouent un rôle beaucoup plus diversifié en réglant la bioactivité des nucléosides de purine, qui sont les molécules puissantes de signalisation pour le système immunitaire. »

En fait, deux 2014 études ont lié la perte génétique d'ADA2 à l'état inflammatoire DADA2, qui est un syndrome de vasculitis d'enfance-début. L'étude neuve a donné à Sharma l'impulsion pour vérifier plus plus loin le rôle fonctionnel d'ADA2 dans l'inflammation.

Sharma et ses collègues ont prouvé que l'activité enzymatique ADA2 empêche naturellement la réaction immunitaire innée en freinant la production d'un bêta appelé d'interféron de type 1 de cytokine. Bien que le bêta d'interféron de type 1 soit une molécule protectrice contre les viraux infection et le cancer, excessif bêta d'interféron de type 1 entraîne l'inflammation nuisible, comme vu dans DADA2 et lupus.

La conclusion neuve du laboratoire de Sharma est le premier pour prouver que l'activité enzymatique métabolique d'ADA2 peut jouer un rôle en réglant l'inflammation vasculaire. La « perte d'ADA2 pilote le dysregulation métabolique qui pilote consécutivement le dysregulation et l'inflammation immunisés, ainsi ce que nous avons fini vers le haut du recensement étions axe immuno-métabolique neuf, » indique Sharma.

Enfin le rôle d'ADA2 dans la maladie a semblé raisonnable.

Un circuit neuf pour améliorer la santé des personnes

Sharma indique qu'une meilleure compréhension d'ADA2 et de métabolisme de nucléoside de purine peut ouvrir la trappe aux traitements neufs pour traiter DADA2 et d'autres types d'inflammation systémique de multi-organe. Il croit que cela la désignation d'objectifs des fonds de ces maladies exigera vraisemblablement d'une approche ou des greffes de moelle osseuse de thérapie génique de reconstituer ADA2 dans les patients qui ne peuvent pas préparer l'enzyme elles-mêmes.

« Je pense notre étude propose que la demande de règlement la plus simple doive être poursuivie pour rectifier le dysregulation- métabolique ; nous devons reconstituer cette activité enzymatique particulière dans les patients, éventuel, » Sharma indique.

Allant vers l'avant, régimes de Sharma étudier davantage le fonctionnement ADA2 en cellules humaines et développer in vivo des modèles du déficit ADA2. Il voit également une tige entre la recherche ADA2 et les études COVID-19.

Le laboratoire de Sharma étudie actuel comment le coronavirus nouveau peut infecter des cellules endothéliales de stromal et d'autres cellules impliquées en stimulant la réaction immunitaire innée du fuselage. Elles espèrent jeter la lumière sur la façon dont la pathogénie virale est liée aux complications vasculaires et au syndrome inflammatoire récent décrit de multisystème chez les enfants (DIVERS), qui a des similitudes à la maladie de Kawasaki et à DADA2. Par les niveaux de rail de nucléoside de l'activité ADA2 et de la purine dans le sang des patients COVID-19, le laboratoire de Sharma peut pouvoir voir si le virus réellement vise le système vasculaire.

« Nous étudions des patients de COVID maintenant pour voir si l'activité ADA2 ou les nucléosides de purine changent, » dit Sharma.

Source:
Journal reference:

Dhanwani, R., et al. (2020) Cellular sensing of extracellular purine nucleosides triggers an innate IFN-β response. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aba3688.