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A enzima misteriosa inibe a inflamação em vasos sanguíneos, mostras do estudo de LJI

Raspe seu joelho, e você verá algum puffiness vermelho aparecer em torno do ferimento. Esta é inflamação, e é conduzido pelo sistema imunitário.

A inflamação em torno de um arranhão é menor, mas inflamação em torno das junções; devido às doenças goste da artrite reumatóide; pode ser incredibly doloroso. E a inflamação em e à volta dos vasos sanguíneos pode provar inoperante.

Agora um estudo novo dos cientistas no instituto de La Jolla para a imunologia (LJI) mostra que uma enzima previamente deficientemente compreendida inibe realmente a inflamação em vasos sanguíneos. A pesquisa oferece um trajecto potencial a tratar DADA2, uma doença inflamatório do vaso sanguíneo nas crianças que seja similar à doença de Kawasaki.

“Isto é toda consideravelmente desconhecido porque por muito tempo, esta era uma enzima muito entendida mal,” diz que Sonia Sharma, Ph.D., professor adjunto em LJI e autor superior do estudo novo na ciência avança. “Mas nós mostramos que a actividade metabólica desta enzima, ADA2, é muito importante para conter o sistema imunitário em pilhas vasculares e em pilhas imunes.”

Ligando uma enzima misteriosa à inflamação

O laboratório de Sharma é dedicado a descobrir as origens celulares e moleculars as mais adiantadas da inflamação. Seu trabalho conduziu-a centrar-se sobre as pilhas stromal, que podem iniciar a inflamação em conseqüência de dano, da transformação ou da infecção celular. Este grupo de pilhas inclui as pilhas endothelial que alinham seu sistema vascular. Porque as pilhas endothelial são em constante contacto com seu sangue, estão em uma boa posição para levantar o alarme quando detectam vírus, bactérias, pilhas do tumor ou dano de tecido. Este tipo da detecção atempada é chamado uma resposta imune inata, e forma a fundação da inflamação a jusante.

Nós pensamos que a capacidade das pilhas stromal para detectar ameaças patogénicos adiantadas é muito importante provável para inicialmente coordenar e desenvolver o valor, a duração e a qualidade da resposta imune a jusante, e finalmente de determinar se a resposta imune é protectora ou patogénico na natureza.”

Sonia Sharma, Ph.D., professor adjunto em LJI

Sharma e seus colegas olharam um grupo de genes humanos uncharacterized da doença ligados lúpus-como às doenças auto-imunes que todos causam multi-órgão à inflamação sistemática ou ao vasculitis. Todas as doenças foram ligadas às mutações do único-gene, mas ninguém tinha descoberto na maioria dos casos exactamente como cada mutação afecta o sistema imunitário inato. Para o estudo novo, os pesquisadores perguntaram se alguns dos genes doença-ligados jogam um papel em como as pilhas stromal respondem às ameaças iniciando uma resposta imune inata.

Sua busca conduziu-os a uma enzima chamada ADA2, que é transformado na doença de deficiência ADA2 (DADA2), e cuja a perda estimulou uma resposta imune inata robusta em pilhas endothelial de ADA2-deficient e nos glóbulos brancos chamou monocytes.

Os pesquisadores foram intrigados. Embora ADA2 seja implicado como um bio-marcador para a infecção e a inflamação, ADA2 não é pensado como de um jogador funcional no sistema imunitário. Em lugar de, esta proteína com actividade de enzima metabólica foi considerada na maior parte redundante com seu primo, ADA1, que divide as moléculas imunes-modulatory chamadas nucleosides da purina. Sharma diz que ADA2 estêve entendido mal.

“Por muito tempo, ADA2 foi ignorado; ninguém pensamento fez qualquer coisa,” diz Sharma. “O que nós sabemos agora é que ADA1 e ADA2 jogam um papel muito mais ligeiramente alterado em regular a bioactividade dos nucleosides da purina, que são moléculas poderosas da sinalização para o sistema imunitário.”

De facto, dois 2014 estudos ligaram a perda genética de ADA2 à condição inflamatório DADA2, que é uma síndrome do vasculitis do infância-início. O estudo novo deu a Sharma o ímpeto para investigar mais o papel funcional de ADA2 na inflamação.

Sharma e seus colegas mostraram que a actividade de enzima ADA2 inibe naturalmente a resposta imune inata contendo a produção de um tipo chamado do cytokine - 1 interferona beta. Embora tipo - 1 interferona beta está uma molécula protectora contra infecções virais e cancro, demasiado tipo - 1 inflamação prejudicial das beta causas da interferona, como visto em DADA2 e em lúpus.

Encontrar novo do laboratório de Sharma é primeiro para mostrar que a actividade de enzima metabólica de ADA2 pode jogar um papel em regular a inflamação vascular. A “perda de ADA2 conduz o dysregulation metabólico que conduz por sua vez o dysregulation e a inflamação imunes, assim o que nós terminamos acima da identificação éramos linha central immuno-metabólica nova,” diz Sharma.

Enfim o papel de ADA2 na doença fez o sentido.

Um trajecto novo para melhorar a saúde humana

Sharma diz que uma compreensão melhor de ADA2 e de metabolismo do nucleoside da purina pode abrir a porta às terapias novas para tratar DADA2 e outros tipos de inflamação sistemática do multi-órgão. Acredita que isso visar as raizes destas doenças exigirá provavelmente uma aproximação da terapia genética ou transplantações da medula reconstituir ADA2 nos pacientes que não podem fazer a enzima ela mesma.

“Eu penso nosso estudo sugere que o tratamento o mais simples deva ser levado a cabo para corrigir o dysregulation- metabólico; nós devemos reconstituir esta actividade de enzima particular nos pacientes, finalmente,” Sharma diz.

Indo para a frente, planos de Sharma estudar mais a função ADA2 em pilhas humanas e desenvolver in vivo modelos da deficiência ADA2. Igualmente vê uma relação entre a pesquisa ADA2 e os estudos COVID-19.

O laboratório de Sharma está estudando actualmente como o coronavirus novo pode contaminar pilhas endothelial stromal e outras pilhas envolvidas em estimular a resposta imune inata do corpo. Estão esperando derramar a luz em como a patogénese viral é ligada às complicações vasculares e à síndrome inflamatório recentemente descrita do sistema múltiplo nas crianças (VARIADAS), que tem similaridades à doença de Kawasaki e ao DADA2. Por níveis de seguimento do nucleoside da actividade ADA2 e da purina no sangue dos pacientes COVID-19, o laboratório de Sharma pode poder ver se o vírus realmente está visando o sistema vascular.

“Nós estamos estudando pacientes de COVID agora para ver se a actividade ADA2 ou os nucleosides da purina mudam,” dizemos Sharma.

Source:
Journal reference:

Dhanwani, R., et al. (2020) Cellular sensing of extracellular purine nucleosides triggers an innate IFN-β response. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aba3688.