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La enzima misteriosa inhibe la inflamación en vasos sanguíneos, demostraciones del estudio de LJI

Escarie su codo, y usted verá un cierto puffiness rojo aparecer alrededor del daño. Ésta es inflamación, y es impulsada por el sistema inmune.

La inflamación alrededor de un rasguño es de menor importancia, pero inflamación alrededor de juntas; debido a las enfermedades tenga gusto de la artritis reumatoide; puede ser increíblemente doloroso. Y la inflamación en y alrededor de los vasos sanguíneos puede probar muerto.

Ahora un nuevo estudio de científicos en el instituto de La Jolla para la inmunología (LJI) muestra que una enzima previamente mal entendida inhibe real la inflamación en vasos sanguíneos. La investigación ofrece un camino potencial a tratar DADA2, una enfermedad inflamatoria del vaso sanguíneo en niños que sea similar a la enfermedad de Kawasaki.

“Esto es todo bastante desconocido porque durante mucho tiempo, esto era una enzima muy entendida mal,” dice que Sonia Sharma, Ph.D., profesor adjunto en LJI y autor mayor del nuevo estudio en ciencia avance. “Solamente mostramos que la actividad metabólica de esta enzima, ADA2, es muy importante para refrenar el sistema inmune en células vasculares y células inmunes.”

Conexión de una enzima misteriosa a la inflamación

El laboratorio de Sharma se dedica a destapar los orígenes celulares y moleculares más tempranos de la inflamación. Su trabajo la ha llevado a centrarse en las células stromal, que pueden iniciar la inflamación como resultado de daño, de la transformación o de la infección celular. Este grupo de células incluye las células endoteliales que forran su sistema vascular. Porque las células endoteliales están en contacto continuo con su sangre, están en una buena posición para aumentar la alarma cuando descubren virus, bacterias, las células del tumor o daño tisular. Esta clase de detección temprana se llama una inmunorespuesta natural, y forma el asiento de la inflamación rio abajo.

Pensamos que la capacidad de las células stromal para detectar amenazas patógenas tempranas es muy importante probable para inicialmente coordinar y desarrollar la magnitud, la duración y la calidad de la inmunorespuesta rio abajo, y final de determinar si la inmunorespuesta es protectora o patógena en naturaleza.”

Sonia Sharma, Ph.D., profesor adjunto en LJI

Sharma y sus colegas observaban un grupo de genes humanos desacostumbrados de la enfermedad conectados lupus-como a las enfermedades autoinmunes que todo causa multi-órgano la inflamación sistémica o a vasculitis. Todas las enfermedades fueron conectadas a las mutaciones del único-gen, pero en la mayoría de los casos nadie había destapado exactamente cómo cada mutación afecta al sistema inmune natural. Para el nuevo estudio, los investigadores preguntaron si los genes enfermedad-conectados uces de los desempeñan un papel en cómo las células stromal responden a las amenazas iniciando una inmunorespuesta natural.

Su búsqueda los llevó a una enzima llamada ADA2, que se transforma en la enfermedad de deficiencia ADA2 (DADA2), y cuya baja estimuló una inmunorespuesta natural robusta en células endoteliales de ADA2-deficient y en los glóbulos blancos llamó monocitos.

Intrigaron a los investigadores. Aunque ADA2 fuera implicado como bio-marcador para la infección y la inflamación, ADA2 no se piensa en como jugador funcional en el sistema inmune. En lugar, esta proteína con actividad enzimática metabólica era considerada sobre todo redundante con su primo, ADA1, que analiza las moléculas inmunes-modulatory llamadas los nucleósidos de la purina. Sharma dice que ADA2 era entendido mal.

“Durante mucho tiempo, ADA2 fue ignorado; nadie pensamiento hizo cualquier cosa,” dice Sharma. “Qué ahora sabemos es que ADA1 y ADA2 desempeñan un papel mucho más lleno de matices en la regulación de la bioactividad de los nucleósidos de la purina, que son moléculas potentes de la transmisión de señales para el sistema inmune.”

De hecho, dos 2014 estudios conectaron la baja genética de ADA2 a la condición inflamatoria DADA2, que es un síndrome de la vasculitis del niñez-inicio. El nuevo estudio dio a Sharma el ímpetu para investigar más lejos papel funcional de ADA2 en la inflamación.

Sharma y sus colegas mostraron que la actividad enzimática ADA2 inhibe naturalmente la inmunorespuesta natural refrenando la producción de un cytokine llamado interferón del tipo 1 beta. Aunque el interferón del tipo 1 beta sea una molécula protectora contra las infecciones virales y el cáncer, demasiada inflamación dañina de las causas beta del interferón del tipo 1, como se ve en DADA2 y lupus.

El nuevo encontrar del laboratorio de Sharma es primer para mostrar que la actividad enzimática metabólica de ADA2 puede desempeñar un papel en la regulación de la inflamación vascular. La “baja de ADA2 impulsa el dysregulation metabólico que a su vez impulsa el dysregulation y la inflamación inmunes, tan qué terminamos encima de determinar éramos nuevo eje inmuno-metabólico,” dice Sharma.

En el papel pasado de ADA2 en enfermedad tuvo sentido.

Un nuevo camino para perfeccionar salud humana

Sharma dice que una mejor comprensión de ADA2 y del metabolismo del nucleósido de la purina puede abrir la puerta en las nuevas terapias para tratar DADA2 y otros tipos de inflamación sistémica del multi-órgano. Ella cree que eso el alcance de las raíces de estas enfermedades requerirá probablemente una aproximación de la terapia génica o trasplantes de la médula reconstituir ADA2 en los pacientes que no pueden hacer la enzima ellos mismos.

“Pienso nuestro estudio sugiere que el tratamiento más simple se deba perseguir para corregir el dysregulation- metabólico; debemos reconstituir esta actividad enzimática determinada en pacientes, final,” Sharma dice.

Yendo adelante, planes de Sharma a estudiar más lejos la función ADA2 en células humanas y a desarrollar in vivo modelos de la deficiencia ADA2. Ella también ve un eslabón entre la investigación ADA2 y los estudios COVID-19.

El laboratorio de Sharma está estudiando actualmente cómo el coronavirus nuevo puede infectar las células endoteliales stromal y otras las células implicadas en estimular la inmunorespuesta natural de la carrocería. Están esperando verter la luz en cómo la patogenesia viral se conecta a las complicaciones vasculares y al síndrome inflamatorio recientemente descrito del multisistema en los niños (DIVERSOS), que tiene semejanzas a la enfermedad de Kawasaki y a DADA2. Por los niveles de búsqueda del nucleósido de la actividad ADA2 y de la purina en la sangre de los pacientes COVID-19, el laboratorio de Sharma puede poder ver si el virus está apuntando realmente el sistema vascular.

“Ahora estamos estudiando a pacientes de COVID para ver si la actividad ADA2 o los nucleósidos de la purina cambia,” decimos Sharma.

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Journal reference:

Dhanwani, R., et al. (2020) Cellular sensing of extracellular purine nucleosides triggers an innate IFN-β response. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aba3688.