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al il trattamento basato siRNA può diminuire i sintomi di psoriasi

La psoriasi, uno stato di interfaccia cronico che causa le toppe che prude, rosse, squamose, affligge più di 8 milione Americani e 125 milione di persone universalmente.

Piccole a droghe basate a molecola come gli steroidi possono penetrare l'interfaccia per trattare la circostanza, ma possono causare l'irritazione cutanea ed assottigliarsi e la loro efficacia possono diminuire col passare del tempo.

Gli anticorpi che mirano alle molecole in relazione con l'infiammazione specifiche connesse con la psoriasi sono stati sviluppati, ma perché non possono essere consegnati via l'interfaccia, essi sono iniettati facendo uso dei aghi di stampa e delle siringhe, che limita la loro accettazione e può avere effetti secondari sistematici negativi.

Un gruppo dei ricercatori all'istituto del Wyss di Harvard per assistenza tecnica biologicamente ispirata e John A. Paulson School di assistenza tecnica ed alle scienze applicate (MARI) ha aggirato queste limitazioni usando una combinazione liquida (IL) ionica per consegnare con successo un piccolo trattamento basato d'interferenza del RNA (siRNA) direttamente all'interfaccia in un modello del mouse della psoriasi, significativamente diminuendo i livelli di citochine infiammatorie ed i sintomi della psoriasi senza effetti secondari sistematici. La ricerca è pubblicata oggi negli avanzamenti di scienza.

Confrontato ad altre tecnologie che hanno dimostrato la consegna degli acidi nucleici all'interfaccia, la nostra piattaforma dell'IL offre le opportunità uniche in termini di tunability, un profilo di sicurezza eccellente ed economico porti su scala industriale. Pensiamo che l'efficace consegna attuale delle macromolecole rivoluzioni le opzioni del trattamento per il debilitazione dei disordini dermatologici come la psoriasi.„

Abhirup Mandal, Ph.D., autore di studio primo e collega postdottorale, ricercatore senior, istituto di Wyss

Simulazioni correnti per predire successo reale

I siRNAs sintetici sono molecole a doppia elica del RNA di non codifica che sono utilizzate ordinariamente nella ricerca biologica “per fare tacere„ un gene dell'obiettivo distruggendo le trascrizioni del RNA del gene.

Questa abilità egualmente rende loro i candidati molto attraenti per il trattamento le malattie e dei disordini senza modificare il DNA in celle di un paziente.

Tuttavia, il loro uso nella medicina è stato ostacolato perché RNAs è grandi, molecole idrofile e quindi ha membrane idrofobe di difficoltà delle cellule dell'incrocio.

Il gruppo all'istituto ed ai MARI di Wyss ha affrontato quella sfida facendo uso di una classe recentemente scoperta di liquidi ionici chiamati materiale (ILs), che sono essenzialmente sali che sono liquidi alla temperatura ambiente.

Sulla base della ricerca più iniziale che studia le interazioni del ILs con i lipidi, i ricercatori hanno avuti un'impressione che il ILs potrebbe stabilizzare i siRNAs e migliorare la loro infiltrazione attraverso alle le membrane cellulari basate a lipido, permettenti ha localizzato fare tacere del gene.

Il gruppo in primo luogo ha creato una libreria del ILs differente, quindi le combinazioni provate loro per vedere quale ha avuto i beni che fisici e chimici stavano cercando.

Si sono sistemati su una miscela di due -- GABBIA (colina ed acido geranic) e CAPA (colina ed acido phenylpropanoic) -- che le molecole associate aiutate del siRNA conservano la loro integrità strutturale e piombo all'infiltrazione aumentata del siRNA nell'interfaccia di maiale in vitro.

Quando hanno applicato la miscela di CAGE+CAPA come liquido attuale spesso all'interfaccia dei mouse viventi, non hanno osservato infiammazione o irritazione, indicante che era non tossica.

Poiché il ILs è un materiale equo nuovo, predire le loro interazioni con i carichi che sono destinate per consegnare è provocatoria.

I ricercatori hanno collaborato con il co-author Charles Reilly, il Ph.D., uno scienziato del personale con anzianità di servizio nella piattaforma di terapeutica & di sistemi diagnostici di Bioinspired all'istituto di Wyss, per realizzare le simulazioni di dinamica molecolare per modellare e per capire come la soluzione di CAGE+CAPA avrebbe interagito con siRNA e le membrane cellulari al livello molecolare.

Le osservazioni da quelle simulazioni hanno predetto che il questo IL-siRNA complesso ha avuto stabilità superiore dovuto le forti interazioni chimiche dei sui ioni componenti con le coppie di basi del RNA.

Il modello egualmente ha suggerito che piombo all'più alta infiltrazione delle membrane cellulari perché gli ioni nell'IL potevano imballare molto attentamente insieme, formante i cumuli che hanno aumentato la capacità del complesso di interrompere la membrana e di permettere l'entrata dei siRNA.

Abbattere le barriere

Armato con un efficace vettore, il gruppo poi coppia con un siRNA specifico destinato per fare tacere un gene chiamato NFKBIZ, che è stato implicato nel upregulation di una serie di molecole infiammatorie che sono comprese nella psoriasi.

Hanno applicato la miscela di CAGE+CAPA con il siRNA all'interfaccia dei mouse con un termine del tipo di psoriasi per i quattro giorni, quindi hanno confrontato quei mouse ad altri che non avessero ricevuto CAGE+CAPA con un siRNA di controllo, CAGE+CAPA da solo, o il trattamento.

I mouse che sono stati dati il trattamento del siRNA di NFKBIZ avevano diminuito l'ispessimento, scoloramento dell'interfaccia e crescita eccessiva epidermici della cheratina confrontata agli altri gruppi sperimentali come pure il meno rossore ed operazione di disgaggio.

Egualmente video una riduzione significativa dell'espressione di NFKBIZ ed altri prodotti in relazione con la psoriasi del gene in loro cellule epiteliali, dimostrante per la prima volta che i complessi IL-siRNA possono indurre un effetto terapeutico sia ai livelli molecolari che macroscopici facendo tacere un gene dell'obiettivo in vivo che segue l'amministrazione attuale.

“Attuale screma sono stati usati per trattare i termini di interfaccia per le centinaia di anni, ma l'interfaccia è una barriera molto efficace contro la maggior parte delle sostanze, che limita la loro efficacia.„

“Potendo gettare un ponte su che la barriera consegnare la terapeutica dell'acido nucleico direttamente alle cellule epiteliali è una realizzazione enorme nella ricerca per mirato a, efficace terapeutica,„ ha detto l'autore Samir corrispondente Mitragotri, Ph.D., che è un docente di memoria all'istituto di Wyss ed al professore di Hiller della bioingegneria ed a professore di Hansjörg Wyss di assistenza tecnica biologicamente ispirata in mare.

Questa a piattaforma basata a IL della consegna può essere sottoposta a operazioni di disgaggio facilmente su ed essere sintonizzata per collegare mediante interfaccia a varie molecole terapeutiche, compreso DNA e gli anticorpi.

Potrebbe anche autorizzare la consegna transcutanea della droga per il trattamento di altri termini di interfaccia dermatologici compreso eczema e migliora l'efficacia a lungo termine delle terapie mirando ai geni che mediano le vie multiple di malattia.

Sulla base dei risultati incoraggianti da questo lo studio, il laboratorio di Mitragotri sta iniziando le nuove collaborazioni con i ricercatori alle varie istituzioni che mettono a fuoco sulla comprensione dei meccanismi locali e sistematici connessi con le malattie autoimmuni ed infiammatorie nell'interfaccia.

“Molte delle innovazioni che i biologi stanno utilizzando nella ricerca per anni hanno potenziale clinico significativo, ma più non lo hanno raggiunto a causa dei fattori limitante fondamentali come, in questo caso, la barriera posata dall'interfaccia.„

“Questa soluzione creativa a questo problema della consegna della droga tiene la grande promessa per permettere ad una nuova classe di efficaci trattamenti che sono lungamente in ritardo,„ ha detto il Direttore fondante ed il co-author dell'istituto di Wyss del documento Donald Ingber, M.D., Ph.D., che è egualmente il professore di Judah Folkman di biologia vascolare alla facoltà di medicina di Harvard ed all'ospedale pediatrico di Boston e professore della bioingegneria in mare.