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o tratamento siRNA-baseado pode reduzir sintomas da psoríase

A psoríase, uma condição de pele crônica que cause correcções de programa sarnentos, vermelhas, escamosos, aflige mais de 8 milhão americanos e 125 milhões de pessoas no mundo inteiro.

As drogas molécula-baseadas pequenas como esteróides podem penetrar a pele para tratar a circunstância, mas podem causar a irritação de pele e a diluição e sua eficácia podem diminuir ao longo do tempo.

Os anticorpos que visam as moléculas inflamação-relacionadas específicas associadas com a psoríase foram desenvolvidos, mas porque não podem ser entregados através da pele, eles são injectados usando agulhas e seringas, que limita sua aceitação e pode ter efeitos secundários sistemáticos negativos.

Uma equipe dos pesquisadores no instituto do Wyss de Harvard para a engenharia biològica inspirada e o John A. Paulson Escola da engenharia e em ciências aplicadas (MARES) contornou estas limitações usando uma combinação líquida (IL) iónica para entregar com sucesso um RNA de interferência pequeno (siRNA) - tratamento baseado directamente à pele em um modelo do rato da psoríase, significativamente reduzindo níveis de cytokines inflamatórios e sintomas da psoríase sem efeitos secundários sistemáticos. A pesquisa é publicada hoje em avanços da ciência.

Comparado a outras tecnologias que demonstraram a entrega de ácidos nucleicos à pele, nossas oportunidades originais das ofertas da plataforma do IL em termos do tunability, um perfil de segurança excelente, e a escala-acima econômica. Nós pensamos que a entrega tópica eficaz das macromoléculas revolucionará as opções do tratamento para debilitar desordens dermatological como a psoríase.”

Abhirup Mandal, Ph.D., autor do estudo primeiro e companheiro pos-doctoral, cientista superior da pesquisa, instituto de Wyss

Simulações running para prever o sucesso real

Os siRNAs sintéticos são as moléculas dobro-encalhadas não-codificação do RNA que são usadas rotineiramente na pesquisa biológica “para silenciar” um gene do alvo destruindo os transcritos do RNA do gene.

Esta capacidade igualmente faz-lhes candidatos muito atractivos para tratar doenças e desordens sem alterar o ADN nas pilhas de um paciente.

Contudo, seu uso na medicina foi impedido porque RNAs é grandes, moléculas hidrófilas, e tem conseqüentemente as membranas hidrofóbicas de umas pilhas do cruzamento da dificuldade.

A equipe no instituto e nos MARES de Wyss abordou esse desafio usando uma classe recentemente descoberta de líquidos iónicos chamados material (ILs), que são essencialmente os sais que são líquidos na temperatura ambiente.

Baseado em uma pesquisa mais adiantada que investiga as interacções do ILs com lipidos, os pesquisadores tiveram uma palpite que o ILs poderia estabilizar siRNAs e melhorar sua penetração através das membranas de pilha lipido-baseadas, permitindo localizou o silêncio do gene.

A equipe criou primeiramente uma biblioteca do ILs diferente, a seguir combinações testadas delas para ver qual teve as propriedades que físicas e químicas procuravam.

Estabeleceram-se em uma mistura de dois -- GAIOLA (choline e ácido geranic) e CAPA (choline e ácido phenylpropanoic) -- que as moléculas associadas ajudadas do siRNA retêm sua integridade estrutural e conduzeas à penetração aumentada do siRNA na pele de porco in vitro.

Quando aplicaram a mistura de CAGE+CAPA como um líquido tópico grosso à pele de ratos vivos, não observaram nenhuma inflamação ou irritação, indicando que era não-tóxica.

Porque o ILs é um material razoavelmente novo, prever suas interacções com as cargas que são significadas entregar é desafiante.

Os pesquisadores colaboraram com o co-autor Charles Reilly, Ph.D., um cientista do pessoal superior na plataforma da terapêutica & dos diagnósticos de Bioinspired no instituto de Wyss, para executar simulações da dinâmica molecular para modelar e para compreender como a solução de CAGE+CAPA interagiria com as membranas do siRNA e de pilha a nível molecular.

As observações daquelas simulações previram que este IL-siRNA complexo teve a estabilidade superior devido às interacções químicas fortes dos seus íons componentes com os pares da base do RNA.

O modelo igualmente sugeriu que conduzisse a uma penetração mais alta das membranas de pilha porque os íons no IL podiam embalar pròxima junto, formando os agregados que aumentaram a capacidade do complexo para interromper a membrana e para permitir a entrada dos siRNA.

Dividindo barreiras

Armado com um veículo de entrega eficaz, a equipe acoplou-o então com um siRNA específico projetado silenciar um gene chamado NFKBIZ, que foi implicado no upregulation de um número de moléculas inflamatórios que são envolvidas na psoríase.

Aplicaram a mistura de CAGE+CAPA junto com o siRNA à pele dos ratos com o a psoríase-como a condição por quatro dias, a seguir compararam aqueles ratos a outro que não tinham recebido CAGE+CAPA com um siRNA do controle, CAGE+CAPA apenas, ou nenhum tratamento.

Os ratos que foram dados o tratamento do siRNA de NFKBIZ tinham reduzido o engrossamento, descoloração da pele, e overgrowth epidérmicos da queratina comparado aos outros grupos experimentais, assim como menos vermelhidão e escamação.

Igualmente indicaram uma redução significativa na expressão de NFKBIZ e outros produtos psoríase-relacionados do gene em suas células epiteliais, demonstrando pela primeira vez que os complexos IL-siRNA podem induzir um efeito terapêutico a níveis moleculars e macroscópicos silenciando um gene do alvo que segue in vivo a administração tópica.

“Tópico desnata foi usado para tratar condições de pele para centenas de anos, mas a pele é uma barreira muito eficaz contra a maioria de substâncias, que limite sua eficácia.”

“Podendo construir uma ponte sobre que a barreira para entregar a terapêutica do ácido nucleico directamente às células epiteliais é uma realização enorme na procura para visado, terapêutica eficaz,” disse autor Samir correspondente Mitragotri, o Ph.D., que é um membro da faculdade do núcleo no instituto de Wyss e no professor de Hiller da tecnologia biológica e no professor de Hansjörg Wyss da engenharia biològica inspirada em MARES.

Isto plataforma IL-baseada da entrega pode facilmente ser escalado acima e ajustado para conectar com uma variedade de moléculas terapêuticas, incluindo o ADN e os anticorpos.

Poderia igualmente autorizar a entrega transdermal da droga para o tratamento de outras condições de pele dermatologic que incluem a eczema, e melhora a eficácia a longo prazo das terapias visando os genes que negociam caminhos múltiplos da doença.

Baseado nos resultados encorajadores disto o estudo, o laboratório de Mitragotri está iniciando colaborações novas com os pesquisadores nas várias instituições que centram-se sobre a compreensão dos mecanismos locais e sistemáticos associados com as doenças auto-imunes e inflamatórios na pele.

“Muitas das inovações que os biólogos têm usado na pesquisa por anos têm o potencial clínico significativo, mas mais não o conseguiram devido aos factores de limitação fundamentais como, neste caso, a barreira levantada pela pele.”

“Esta solução criativa a este problema da entrega da droga mantem a grande promessa para permitir uma classe nova de tratamentos eficazes que são por muito tempo expirado,” disse o director fundando e o co-autor do instituto de Wyss do papel Donald Ingber, M.D., Ph.D., que é igualmente o professor de Judah Folkman da biologia vascular na Faculdade de Medicina de Harvard e no hospital de crianças de Boston, e professor da tecnologia biológica em MARES.