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el tratamiento siRNA-basado puede reducir síntomas del psoriasis

El psoriasis, una enfermedad de la piel crónica que cause remiendos que pica, rojos, escamosos, aflige más de 8 millones de americanos y 125 millones de personas de por todo el mundo.

Las pequeñas drogas molécula-basadas como los esteroides pueden penetrar la piel para tratar la condición, pero pueden causar la irritación de piel y la reducción y su eficacia pueden disminuir en un cierto plazo.

Se han desarrollado los anticuerpos que apuntan las moléculas inflamación-relacionadas específicas asociadas a psoriasis, pero porque no pueden ser entregados vía la piel, ellos se inyectan usando agujas y jeringas, que limita su aceptación y puede tener efectos secundarios sistémicos negativos.

Las personas de investigadores en el instituto de Wyss de Harvard para la ingeniería biológico inspirada y Juan A. Paulson School de la ingeniería y las ciencias aplicadas (MARES) han evitado estas limitaciones usando una combinación líquida (IL) iónica para entregar con éxito un pequeño ARN de interferencia (siRNA) - tratamiento basado directamente a la piel en un modelo del ratón del psoriasis, importante reduciendo los niveles de cytokines inflamatorios y los síntomas del psoriasis sin efectos secundarios sistémicos. La investigación se publica hoy en avances de la ciencia.

Comparado a otras tecnologías que han demostrado el lanzamiento de ácidos nucléicos a la piel, nuestras oportunidades únicas de las ofertas de la plataforma de IL en términos de tuneabilidad, un perfil de seguro excelente, y la escala-hacia arriba económica. Pensamos que el lanzamiento tópico efectivo de macromoléculas revolucionará las opciones del tratamiento para debilitar desordenes dermatológicos como psoriasis.”

Abhirup Mandal, Ph.D., autor y becario postdoctoral, científico mayor de la investigación, instituto del estudio primer de Wyss

Simulaciones corrientes para predecir éxito real

Los siRNAs sintetizados son las moléculas doble-trenzadas no-codificación del ARN que se utilizan rutinario en la investigación biológica “para imponer silencio” a un gen del objetivo destruyendo las transcripciones del ARN del gen.

Esta capacidad también les hace a los candidatos muy atractivos a tratar enfermedades y desordenes sin la modificación de la DNA en las células de un paciente.

Sin embargo, su uso en remedio se ha obstaculizado porque RNAs es moléculas grandes, hidrofílicas, y por lo tanto tiene membranas hidrofóbicas de la dificultad de las células del cruce.

Las personas en el instituto y los MARES de Wyss abordaron ese reto usando una clase recientemente descubierta de los líquidos iónicos llamados material (ILs), que son esencialmente las sales que son líquidas en la temperatura ambiente.

De acuerdo con la investigación anterior que investigaba las acciones recíprocas del ILs con los lípidos, los investigadores tenían una corazonada que el ILs podría estabilizar siRNAs y perfeccionar su penetración a través de las membranas celulares lípido-basadas, habilitando localizó imponer silencio del gen.

Las personas primero crearon una biblioteca de diverso ILs, después probadas combinaciones de ellas para ver cuáles tenían las propiedades físicas y químicas que buscaban.

Establecieron en una mezcla de dos -- JAULA (colina y ácido geranic) y CAPA (colina y ácido phenylpropanoic) -- que las moléculas asociadas ayudadas del siRNA conservan su integridad estructural y llevadas a la penetración creciente del siRNA en piel de lingote in vitro.

Cuando aplicaron la mezcla de CAGE+CAPA como líquido tópico grueso a la piel de ratones vivos, no observaron ninguna inflamación o irritación, indicando que era no tóxica.

Porque el ILs es bastante un nuevo material, predecir sus acciones recíprocas con los cargamentos que se significan para entregar es desafiador.

Los investigadores colaboraron con el co-autor Charles Reilly, Ph.D., científico del titulado en la plataforma de la terapéutica y de los diagnósticos de Bioinspired en el instituto de Wyss, para realizar simulaciones de la dinámica molecular para modelar y para entender cómo la solución de CAGE+CAPA obraría recíprocamente con el siRNA y las membranas celulares en el nivel molecular.

Las observaciones de esas simulaciones predijeron que este IL-siRNA complejo tenía estabilidad superior debido a las acciones recíprocas químicas fuertes de sus iones componentes con los pares de la base del ARN.

El modelo también sugirió que llevara a una penetración más alta de las membranas celulares porque los iones en IL podían cargar de cerca juntos, formando los agregados que aumentaron la capacidad del complejo de romper la membrana y de permitir el asiento de los siRNA.

Subdivisión de barreras

Armado con un vehículo de lanzamiento efectivo, las personas entonces lo acoplaron con un siRNA específico diseñado para imponer silencio a un gen llamado NFKBIZ, que se ha implicado en el upregulation de varias moléculas inflamatorias que están implicadas en psoriasis.

Aplicaron la mezcla de CAGE+CAPA junto con el siRNA a la piel de ratones con a psoriasis-como la condición por cuatro días, después compararon esos ratones a otros que habían recibido CAGE+CAPA con un siRNA del mando, CAGE+CAPA solamente, o ningún tratamiento.

Los ratones que fueron dados el tratamiento del siRNA de NFKBIZ habían reducido el espesamiento, descoloración de la piel, y crecimiento excesivo epidérmicos de la queratina comparado a los otros grupos experimentales, así como menos rojez y escalamiento.

También visualizaron una reducción importante en la expresión de NFKBIZ y otros productos psoriasis-relacionados del gen en sus células epiteliales, demostrando por primera vez que los complejos IL-siRNA pueden inducir un efecto terapéutico en los niveles moleculares y macroscópicos imponiendo silencio a un gen del objetivo in vivo que sigue la administración tópica.

“Tópico bate se ha utilizado para tratar las enfermedades de la piel para los centenares de años, pero la piel es una barrera muy efectiva contra la mayoría de las substancias, que limita su eficacia.”

“Pudiendo puentear que la barrera entregar la terapéutica del ácido nucléico directamente a las células epiteliales es una ejecución enorme en la búsqueda para apuntado, terapéutica efectiva,” dijo autor a Samir correspondiente Mitragotri, el Ph.D., que es un miembro del profesorado de la base en el instituto de Wyss y el profesor de Hiller de la bioingeniería y el profesor de Hansjörg Wyss de la ingeniería biológico inspirada en los MARES.

Esto plataforma IL-basada del lanzamiento se puede aumentar proporcionalmente fácilmente y sintonizar para interconectar con una variedad de moléculas terapéuticas, incluyendo la DNA y los anticuerpos.

Podría también autorizar el lanzamiento transdérmico de la droga para el tratamiento de otras enfermedades de la piel dermatológicas incluyendo eczema, y perfecciona la eficacia a largo plazo de terapias apuntando los genes que median caminos múltiples de la enfermedad.

De acuerdo con los resultados encouraging de esto estudio, el laboratorio de Mitragotri está iniciando nuevas colaboraciones con los investigadores en las diversas instituciones que se centran en la comprensión de los mecanismos locales y sistémicos asociados a enfermedades autoinmunes e inflamatorias en la piel.

“Muchas de las innovaciones que los biólogos han estado utilizando en la investigación por años tienen potencial clínico importante, pero no lo han logrado más debido a factores de limitación fundamentales por ejemplo, en este caso, la barrera planteada por la piel.”

“Esta solución creativa a este problema del lanzamiento de la droga mantiene la gran promesa para habilitar una nueva clase de los tratamientos efectivos que están vencidos desde hace mucho tiempo,” dijo el director de fundación y al co-autor del instituto de Wyss del papel Donald Ingber, M.D., el Ph.D., que es también el profesor de Judah Folkman de la biología vascular en la Facultad de Medicina de Harvard y el hospital de niños de Boston, y profesor de la bioingeniería en los MARES.