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Combinando duas imunoterapias em um único tratamento encontrado para ser mais eficaz

Alguns dos avanços os mais prometedores no tratamento contra o cancro centraram-se nas imunoterapias que rev acima do sistema imunitário de um paciente para atacar o cancro. Mas as imunoterapias não trabalham em todos os pacientes, e os pesquisadores têm procurarado por maneiras de aumentar sua eficácia.

Agora, os pesquisadores na Faculdade de Medicina da universidade de Washington em St Louis combinaram duas estratégias da imunoterapia em uma única terapia e encontraram-nas, nos estudos em pilhas humanas e nos ratos, que os dois são junto mais eficazes do que qualquer um apenas em tratar determinados cancros de sangue, tais como a leucemia.

A evidência igualmente sugere que a aproximação nova poderia ser mais segura de uma das imunoterapias celulares as mais recentes ser aprovado pelo FDA, chamado a terapia de pilha de CARRO, em que as pilhas de T do sistema imunitário são projectadas para visar pilhas do tumor. As imunoterapias baseados em celulas são as mais de uso geral contra cancros de sangue mas podem ser aproveitadas contra alguns tumores contínuos também, como a próstata e os tumores e a melanoma do pulmão.

O estudo aparece em linha no sangue do jornal.

Na pesquisa nova, os cientistas aproveitaram a tecnologia usada para projectar pilhas do CARRO e, em vez de alterar as pilhas imunes especializadas chamadas pilhas de T, usaram a tecnologia similar para alterar as pilhas imunes diferentes chamadas pilhas de assassino (NK) naturais. A imunoterapia resultante combina os benefícios de ambas as estratégias e pode reduzir os efeitos secundários que são considerados às vezes na terapia de pilha do CARRO. Em alguns pacientes, por exemplo, a terapia de pilha do CARRO causa uma tempestade do cytokine, um exagero risco de vida do sistema imunitário.

As imunoterapias mostram a grande promessa para a terapia do cancro, mas nós precisam de fazê-los mais eficazes e mais seguros para mais pacientes. Construções combinadas desta aproximação na estratégia do tratamento que nós desenvolvemos para os pacientes da leucemia que usam pilhas de assassino naturais. Nós podemos sobrecarregar pilhas de assassino naturais para aumentar sua capacidade para atacar células cancerosas. E ao mesmo tempo, nós podemos usar as aproximações da genética da terapia de pilha do CARRO para dirigir as pilhas de assassino naturais a um alvo do tumor que seja negligenciado normalmente por pilhas de NK. Muda fundamental os tipos de cancro que as pilhas de NK poderiam ser usadas para tratar também, cancros de sangue adicionais e tumores potencial contínuos.”

Todd A. Fehniger, DM, PhD, professor de medicina e autor co-superior

No trabalho do passado, Fehniger e seus colegas mostraram que poderia recolher pilhas do NK de um paciente próprias, expor as pilhas a uma receita específica de sinais químicos que prima as pilhas atacar tumores, e retornar então as pilhas aprontadas aos pacientes para a terapia. Esta exposição química é meio uma formação básica para as pilhas, de acordo com os investigador, preparando as pilhas de NK para lutar o cancro. Quando as pilhas são retornadas então ao corpo, recordam seu treinamento, por assim dizer, e são mais eficazes em visar as pilhas do tumor. Porque seu treinamento deu às pilhas de NK uma memória do que fazer quando encontram pilhas do tumor, os pesquisadores dublaram-nas memória-como pilhas de NK.

Nos ensaios clínicos pequenos conduzidos no centro do cancro de Siteman no hospital e na Faculdade de Medicina Barnes-Judaicos da universidade de Washington, tais pilhas eram eficazes em pôr alguns pacientes com leucemia em uma remissão durável, mas não trabalharam para todos. Algumas pilhas do tumor ainda iludiram memória-como pilhas de NK, apesar da formação básica das pilhas. Para ajudar as pilhas a encontrar as pilhas do tumor, assim que sua formação básica pode retroceder dentro e para matar o alvo correcto, os pesquisadores alteraram memória-como pilhas de NK com a mesma molécula do CARRO (receptor quiméricoe do antígeno) que é usada tipicamente para visar pilhas de T às pilhas do tumor. A molécula do CARRO é flexível e pode ser alterada para dirigir as pilhas aos tipos diferentes do tumor, segundo as proteínas nas superfícies das células cancerosas.

As pilhas híbridas resultantes eram mais eficazes em tratar ratos com a leucemia do que memória-como as pilhas de NK sozinhas, conduzindo a uma sobrevivência mais longa para os ratos tratados com o CARRO memória-como pilhas de NK. Os pesquisadores igualmente encontraram a terapia para ser eficazes apesar do facto de que os ratos estiveram dados doses relativamente baixas das pilhas.

“Um aspecto deste estudo que eu encontro que o mais emocionante é como agradàvel estas pilhas do híbrido NK expandem nos ratos para responder a seus tumores,” disse autor Melissa co-superior Berrien-Elliott, PhD, um instrutor na medicina. “Nós podemos fornecer uma dose minúscula e ver uma quantidade incrível de controle do tumor. A mim, isto destaca a potência destas pilhas, assim como seu potencial expandir uma vez no corpo, que é crítico para traduzir estes resultados à clínica.”

Fehniger igualmente indicou que uma vantagem de pilhas de NK geralmente-- e para razões biológicas que os cientistas ainda estão trabalhando para compreender -- As pilhas de NK não provocam uma resposta imune perigosa ou os efeitos secundários a longo prazo que a terapia de célula T possa causar em atacar os tecidos saudáveis do paciente, uma circunstância chamada doença do enxerto-contra-anfitrião.

“Em todos os ensaios clínicos que exploram nenhum tipo de pilhas de NK, nós não vemos os efeitos secundários incômodos da síndrome da liberação do cytokine ou neurotoxicidade que nós vemos com pilhas do CARRO que podem profunda afectar pacientes,” Fehniger disse. “Estes efeitos secundários podem ser risco de vida e exigir cuidados intensivos. Nós ainda estamos trabalhando para compreender como as pilhas de NK são diferentes. Mas se você pode obter os benefícios de pilhas do CARRO com poucos se alguns dos efeitos secundários, de que são uma linha razoável de pesquisa a levar a cabo. Um outro benefício desta terapia mais segura é o potencial dar estas pilhas aos pacientes em uma fase mais adiantada em sua doença, um pouco do que usando os como um último recurso.”

Outros grupos desenvolveram pilhas de CAR-NK, mas uma diferença principal é que as pilhas do NK de outros grupos vieram do cordão umbilical doado ou induziram células estaminais, um pouco do que os doadores adultos ou os pacientes eles mesmos.

“Os outros grupos diferenciaram artificial células estaminais em algo que se assemelha que a uma pilha de NK,” Fehniger disse. “Com essa estratégia, não há nenhuma garantia que aquelas pilhas terão todas as propriedades de pilhas maduras típicas de NK. Ao contrário, nós estamos começando com pilhas adultas de NK, assim que nós estamos mais seguros que terão todas as propriedades e comportamento inerentes das pilhas adultas de NK, que nós temos mostrado já para ser eficazes em determinados tipos de pacientes que sofre de cancro, especialmente aqueles com leucemia. Induzir propriedades da memória adiciona a suas persistência e eficácia contra muitos tipos do cancro.”

“Durante os próximos diversos anos, nós gostaríamos de poder escalar acima este processo para produzir bastante pilhas para um ensaio clínico primeiro-em-humano, e investigamos sua eficácia em tipos diferentes de cancros de sangue humano,” disse.

Source:
Journal reference:

Gang, M., et al. (2020) CAR-modified memory-like NK cells exhibit potent responses to NK-resistant lymphomas. Blood. doi.org/10.1182/blood.2020006619.