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Les technologies neuves de génome-retouche peuvent aider à comprendre des mutations génétiques maladie-associées

Les technologies neuves de génome-retouche développées par des chercheurs en laboratoire de J. Keith Joung's chez Massachusetts General Hospital (MGH) ont le potentiel d'aider à comprendre les mutations génétiques maladie-associées qui sont basées en circuit C--g (cytosine à la guanine) aux modifications de base uniques.

Les éditeurs de base neufs sont également conçus pour réduire à un minimum (« hors circuit-objectif ») les mutations fortuites qui pourraient potentiellement entraîner des effets secondaires indésirables.

Les technologies CRISPR-guidées neuves de retouche de base d'ADN sont conçues pour induire efficacement l'altération de « transversion » des bases d'ADN tout en réduisant à un minimum des niveaux des mutations non désirées de « spectateur ».

L'épreuve-de-concept C--g à l'éditeur de base, au CGBE1 appelé, et à une plus petite version, miniCGBE1, sont décrits dans un papier par le Co-premier auteurs Ibrahim C. Kurt et Ronghao Zhou qui était publié en ligne en biotechnologie de nature de tourillon.

CRISPR (répétitions palindromiques courtes régulièrement interspaced groupées) est une technologie de gène-retouche d'abord découverte comme mécanisme de défense dans les bactéries et alors armée par des scientifiques comme outil pour couper à l'extérieur et/ou réparer d'un coup de ciseaux des séquences d'ADN.

Les premières techniques de CRISPR se sont fondées sur produire et réparer des interruptions de la double-boucle ADN.

La retouche de base est une forme neuve de la retouche de gène de CRISPR qui a été développée par le laboratoire de David Liu à l'Université de Harvard et à l'institut grand. Elle n'est pas basée sur introduire une interruption bicaténaire dans l'ADN, mais est plutôt concentrée sur changer directement une base unique dans l'ADN, »

Julian Grünewald, DM., auteur Co-correspondant d'étude, élément moléculaire de pathologie de MGH et Faculté de Médecine de Harvard

Les éditeurs de base sont des protéines de fusion qui emploient une forme modifiée de CRISPR-CAS qui est visée à un site d'objectif spécifique avec l'aide de l'ARN d'un guide, où il déploie alors une enzyme appelée un déaminase pour modifier une base spécifique pour produire une modification désirée d'ADN.

Par exemple, la technique peut être employée pour convertir une base de la cytosine (c) en base des thymines (t), les deux bases dans la classe de pyrimidine (exécutée avec un éditeur de base de cytosine, ou CBE). De même, un éditeur de base d'adénine (ABE) est capable de convertir une adénine (a) en guanine (G), les deux qui sont des bases de purine.

CGBE1 influence une variante de CBE qui était publiée en 2019 par J. Keith Joung, DM, PhD et collègues en nature. Cette variante plus tôt de CBE, SECURE-CBE appelé, a été montrée pour induire C--T aux modifications avec nettement moins effets d'ARN de hors circuit-objectif.

L'outil CGBE1 neuf comporte le déaminase de cette variante de SECURE-CBE, qui avec d'autres composantes active échanger techniquement provocant des bases d'un type à l'autre tout en réduisant à un minimum toujours le risque de modifications indésirées.

« Il y a des mutations maladie-associées connues ou les mutations pathogènes qui pourraient être fixées par ce type de retouche, » Grünewald dit.

Cependant, le nombre exact de maladies qui pourraient être corrigibles avec CGBE1 ou une plate-forme assimilée de retouche est peu clair.

« Nous sommes toujours à un stade précoce avec cette classe neuve des éditeurs de base de transversion ; CGBE1 exige toujours l'optimisation complémentaire et il serait prématuré de dire que c'est prêt pour la clinique. »

« Mais nous l'envisageons que CGBE1 pourrait être utile pour des applications à la recherche, activant l'introduction du détail C--g aux mutations, » dit.

Source:
Journal reference:

Kurt, I. C., et al. (2020) CRISPR C-to-G base editors for inducing targeted DNA transversions in human cells. Nature Biotechnology. doi.org/10.1038/s41587-020-0609-x.