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Les chercheurs recensent le gène TLR7 qui prédispose des patients agés à COVID-19 sévère

Les observations actuelles proposent que le coronavirus SARS-CoV-2 entraîne des symptômes sévères principalement dans les patients agés avec la maladie chronique.

Cependant quand deux paires de jeunes frères précédemment en bonne santé de deux familles ont eu besoin de la ventilation artificielle à l'unité de soins intensifs dans la succession rapide, des médecins et des chercheurs au centre médical d'université de Radboud ont été inclinés pour considérer que les facteurs génétiques ont eu une fonction clé en compromettant leur système immunitaire.

Leur recherche a recensé le gène TLR7 en tant que lecteur essentiel dans la réaction immunitaire contre SARS-CoV-2. Une conclusion avec des conséquences potentiellement importantes pour la compréhension et probablement la demande de règlement de COVID-19.

Pendant l'onde des patients COVID-19 qui ont noyé les hôpitaux néerlandais dans la première moitié de 2020, deux jeunes frères sont devenus sérieusement mauvais avec le virus SARS-CoV-2 et ont dû être mécaniquement aérés dans l'ICU. L'un d'entre eux est mort des conséquences de l'infection, l'autre récupérée.

Le cours sévère de la maladie dans de jeunes frères autrement en bonne santé était un cas relativement rare, particulièrement parce que le virus affecte principalement les personnes âgées.

Cette observation a déclenché la curiosité d'un médecin attentif du service de MUMC+ de la génétique médicale. Il a contacté ses collègues à Nimègue qui a alors vérifié pourquoi ces deux jeunes frères étaient tellement sévèrement affectés.

Facteurs génétiques

En pareil cas, vous vous demandez immédiatement si les facteurs génétiques pourraient jouer un rôle. Tomber en difficulté d'une infection est toujours un effet entre - dans ce cas - le virus et le système immunitaire humain. »

Alexandre Hoischen, généticien, centre médical d'université de Radboud

Ce peut être une simple coïncidence que deux frères de la même famille deviennent tellement sévèrement Illinois. Mais il est également possible qu'une erreur congénitale du système immunitaire ait joué un rôle majeur. Nous avons vérifié cette possibilité, avec notre équipe multidisciplinaire chez Radboudumc. »

Un chromosome X

Tous les gènes (collectivement appelés l'exome) des deux frères ont été ordonnancés, après quoi les chercheurs hiloire par les caractéristiques recherchant une cause partagée possible. Cas van der Made, stagiaire de PhD et résidant au Service de médecine interne : « Nous avons principalement regardé les gènes qui jouent un rôle dans le système immunitaire.

Nous savons que plusieurs de ces gènes sont situés sur le chromosome X, et avec deux frères les paires ont affecté les gènes X-chromosomiques étaient les plus suspectes.

Les femmes transportent deux chromosomes X, alors que les hommes possèdent un chromosome Y indépendamment du X. Par conséquent, les hommes ont seulement une copie des gènes X-chromosomiques. Au cas où les hommes auraient une défectuosité dans un tel gène, il n'y a aucun deuxième gène qui peut assurer ce rôle, comme chez les femmes. »

Identification de gènes

Cette recherche rapidement a indiqué des mutations dans le codage de gène pour le récepteur comme un péage 7, TLR7 pour faire court. Il y a des TLR-gènes multiples, qui appartiennent à une famille des récepteurs avec un rôle majeur dans la reconnaissance des agents pathogènes (tels que des bactéries et des virus) et l'activation du système immunitaire.

Hoischen : « Quelques lettres étaient manquantes dans code génétique du gène TLR7. Comme résultat, l'indicatif ne peut pas être affiché correctement et à peine n'importe quelle protéine TLR7 est produite. Le fonctionnement TLR7 n'a été jusqu'ici jamais associé à une erreur congénitale d'immunité.

Mais inopinément nous avons maintenant un signe que TLR7 est essentiel pour la protection contre ce coronavirus. Ainsi il semble que le virus peut reproduire calme parce que le système immunitaire ne reçoit pas un message que le virus a envahi.

Puisque TLR7, qui doit recenser l'intrus et active par la suite la défense, est à peine présent. C'a pu être la raison de la gravité de la maladie dans ces frères. »

Confirmation complémentaire

Puis, bien inopinément, les médecins et les chercheurs chez Radboudumc trouvent des autres paires de frères qui ont sérieusement mauvais tombé avec COVID-19. De nouveau, ils sont tous deux au-dessous de 35 ans. Chacun d'eux étaient également dans l'ICU pour la ventilation artificielle.

« Alors la question du rôle de la génétique est devenue bien plus évidente. » dit Hoischen. « Nous avons également vérifié code génétique de ces deux frères, de nouveau par l'intermédiaire « méthode d'exome rapide-clinique de la ». Cette fois nous n'avons vu aucune omission, aucune perte de lettres, mais une erreur d'orthographe unique d'une ADN-lettre du gène TRL7.

L'effet sur le gène est identique, cependant, parce que ces frères également n'effectuent pas la suffisamment de protéine TLR7 fonctionnelle. Soudainement nous avons eu quatre jeunes gens avec une défectuosité dans le même gène, dont tous avons eu sérieusement mauvais tombé du virus SARS-CoV-2. »

Rôle essentiel dans la défense

Van der Made et collègues ont vérifié les conséquences du fonctionnement incorrect du récepteur TLR7. « Une fois activé, TLR7 déclenche la production de soi-disant interférons, signalant les protéines qui sont essentielles dans la défense contre des infections par un virus, » dit van der Made.

« Cette réaction immunitaire est peut-être plus importante dans le combat contre le virus SARS-CoV-2, parce que nous savons de la littérature que le virus a des tours pour réduire la production des interférons par des cellules immunitaires.

Quand nous imitons une infection avec le coronavirus, nous voyons que les cellules immunitaires des patients sans TLR7 correctement de fonctionnement répondent à peine, et que des quantités minimums d'interférons sont produites.

Ces tests expliquent que le virus semble avoir le libre cours dans les gens sans TLR7 correctement de fonctionnement parce qu'il [le virus] n'est pas identifié par le système immunitaire. »

Conséquences

« En raison de la maladie grave de quatre frères dans deux familles, si sérieuse qu'elle a coûté à un des jeunes hommes sa durée, nous avons découvert cette condition, » dit Hoischen. « Il semble être une anomalie très spécifique, une immunodéficience, qui est principalement liée à ce coronavirus.

Aucun des quatre hommes n'a précédemment souffert des maladies liées immunisé. C'est la première fois que nous pouvons brancher un phénomène clinique tellement fortement à TLR7. »

« Cette découverte nous fournit non seulement plus d'analyse dans le fonctionnement principal du système immunitaire, mais elle peut également avoir des conséquences importantes pour la demande de règlement des patients sévèrement mauvais COVID-19, » dit Frank van de Veerdonk, Immunologue et infectiologist.

« L'interféron de substance peut être donné comme traitement. Il actuel est vérifié si administrer l'interféron dans COVID-19 peut en effet aider. »

Source:
Journal reference:

Van der Made, C. I., et al. (2020) Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. doi.org/10.1001/jama.2020.13719.