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I ricercatori identificano il gene TLR7 che predispone i pazienti anziani a COVID-19 severo

Le osservazioni correnti suggeriscono che il coronavirus SARS-CoV-2 causi i sintomi severi pricipalmente in pazienti anziani con la malattia cronica.

Tuttavia quando due coppie i giovani fratelli precedentemente in buona salute da due famiglie hanno richiesto la ventilazione meccanica all'unità di cure intensive nella successione rapida, medici e ricercatori al centro medico di Radboud erano inclinati per considerare che i fattori genetici avessero un ruolo chiave nel compromesso del loro sistema immunitario.

La loro ricerca ha identificato il gene TLR7 come giocatore essenziale nella risposta immunitaria contro SARS-CoV-2. Un'individuazione con le conseguenze potenzialmente importanti per la comprensione e possibilmente il trattamento di COVID-19.

Durante l'onda dei pazienti COVID-19 che hanno sommerso gli ospedali olandesi nella prima metà di 2020, i due giovani fratelli sono diventato seriamente malati con il virus SARS-CoV-2 ed hanno dovuto essere arieggiati meccanicamente nel ICU. Un di loro è morto dalle conseguenze dell'infezione, l'altra recuperata.

Il corso severo della malattia nei giovani fratelli altrimenti in buona salute era un avvenimento relativamente raro, particolarmente perché il virus pricipalmente pregiudica gli anziani.

Questa osservazione ha avviato la curiosità di un medico attento dal dipartimento di MUMC+ della genetica clinica. Ha contattato i suoi colleghi a Nimega che poi ha studiato perché questi due giovani fratelli erano così severamente commoventi.

Fattori genetici

In tal caso, immediatamente vi domandate se i fattori genetici potrebbero svolgere un ruolo. Ammalandosi da un'infezione è sempre un'interazione in mezzo - in questo caso - il virus ed il sistema immunitario umano.„

Alexander Hoischen, genetista, centro medico di Radboud

Può essere una mera coincidenza che i due fratelli dalla stessa famiglia si trasformano in così severamente in Illinois. Ma è egualmente possibile che un errore innato del sistema immunitario abbia svolto un ruolo importante. Abbiamo studiato questa possibilità, insieme al nostro gruppo pluridisciplinare a Radboudumc.„

Un cromosoma X

Tutti i geni (collettivamente chiamati il exome) di entrambi i fratelli sono stati ordinati, dopo di che i ricercatori sono stati pettinati con i dati che cercano una causa comune possibile. Cas van der Made, studente di PhD e residente al dipartimento di medicina interna: “Pricipalmente abbiamo esaminato i geni che svolgono un ruolo nel sistema immunitario.

Sappiamo che alcuni di questi geni sono situati sul cromosoma X e con i due fratelli le paia hanno pregiudicato i geni X-cromosomici erano più sospettose.

Le donne portano due cromosomi X, mentre gli uomini possiedono un cromosoma Y oltre al X. Di conseguenza, gli uomini hanno soltanto una copia dei geni X-cromosomici. Nel caso gli uomini abbiano un difetto in un tal gene, non c'è secondo gene che può assumere la direzione di quel ruolo, come in donne.„

Identificazione del gene

Quella ricerca ha rivelato rapidamente le mutazioni nella codifica del gene per il ricevitore del tipo di tributo 7, TLR7 in breve. Ci sono Reflex biottica-geni multipli, che appartengono ad una famiglia dei ricevitori con un ruolo importante nel riconoscimento degli agenti patogeni (quali i batteri ed i virus) e nell'attivazione del sistema immunitario.

Hoischen: “Alcune lettere mancavano nel codice genetico del gene TLR7. Di conseguenza, il codice non può essere letto correttamente ed appena tutta la proteina TLR7 è prodotta. La funzione TLR7 non è stata associata finora mai con un errore innato di immunità.

Ma ora abbiamo inatteso un'indicazione che TLR7 è essenziale per la protezione da questo coronavirus. Così sembra che il virus possa ripiegare indisturbato perché il sistema immunitario non ottiene un messaggio che il virus abbia invaso.

Poiché TLR7, che deve identificare l'intruso e successivamente attiva la difesa, è appena presente. Quella ha potuto essere la ragione per la severità della malattia in questi fratelli.„

Conferma supplementare

Poi, abbastanza inatteso, i medici ed i ricercatori a Radboudumc trovano le altre coppie i fratelli che hanno seriamente malato caduto con COVID-19. Di nuovo, sono entrambi al di sotto di 35 anni. Entrambi erano egualmente nel ICU per ventilazione meccanica.

“Poi la domanda del ruolo della genetica è diventato ancor più ovvia.„ dice Hoischen. “Egualmente abbiamo studiato il codice genetico di questi due fratelli, ancora via “il metodo del exome rapida-clinico„. Questa volta non abbiamo veduto eliminazione, nessuna perdita di lettere, ma un singolo errore di ortografia di una DNA-lettera del gene TRL7.

L'effetto sul gene è lo stesso, tuttavia, perché questi fratelli egualmente non fanno la proteina funzionale sufficiente TLR7. Abbiamo avuti improvvisamente quattro giovani con un difetto nello stesso gene, tutti di chi ha avuto seriamente malato caduto dal virus SARS-CoV-2.„

Ruolo essenziale nella difesa

Van der Made e colleghi ha studiato le conseguenze di funzionamento improprio del ricevitore TLR7. “Attivato una volta, TLR7 avvia la produzione di cosiddetti interferoni, segnalante le proteine che sono essenziali nella difesa contro le infezioni virali,„ dice van der Made.

“Questa risposta immunitaria è forse tanto più importante nella lotta contro il virus SARS-CoV-2, perché sappiamo dalla letteratura che il virus ha trucchi per diminuire la produzione degli interferoni dalle celle immuni.

Quando imitiamo un'infezione con il coronavirus, vediamo che le celle immuni dei pazienti senza TLR7 correttamente di funzionamento appena rispondono e che gli importi minimi degli interferoni sono prodotti.

Queste prove indicano chiaramente che il virus sembra avere redine libera nella gente senza TLR7 correttamente di funzionamento perché [il virus] non è riconosciuto dal sistema immunitario.„

Conseguenze

“dovuto la malattia seria dei quattro fratelli in due famiglie, così seria che ha costato uno dei giovani la sua vita, abbiamo scoperto questa circostanza,„ dice Hoischen. “Sembra essere un'anomalia molto specifica, un'immunodeficienza, che pricipalmente è collegata con questo coronavirus.

Nessuno dei quattro uomini precedentemente hanno sofferto dalle malattie in relazione con immune. È la prima volta che possiamo connettere così forte un fenomeno clinico con TLR7.„

“Questa scoperta non solo ci fornisce più comprensione nei funzionamenti fondamentali del sistema immunitario, ma può anche avere conseguenze importanti per il trattamento dei pazienti severamente malati COVID-19,„ dice van de Veerdonk franco, immunologo e infectiologist.

“L'interferone della sostanza può essere dato come terapia. Corrente sta studiando se amministrare l'interferone in COVID-19 può effettivamente aiutare.„

Source:
Journal reference:

Van der Made, C. I., et al. (2020) Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. doi.org/10.1001/jama.2020.13719.