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Os pesquisadores identificam o gene TLR7 que predispor pacientes idosos a COVID-19 severo

As observações actuais sugerem que o coronavirus SARS-CoV-2 cause sintomas severos principalmente em pacientes idosos com doença crónica.

Contudo quando dois pares de irmãos novos previamente saudáveis de duas famílias exigiram a ventilação mecânica na unidade de cuidados intensivos na sucessão rápida, doutores e pesquisadores no centro médico da universidade de Radboud eram inclinado considerar que os factores genéticos tiveram um papel chave em comprometer seu sistema imunitário.

Sua pesquisa identificou o gene TLR7 como um jogador essencial na resposta imune contra SARS-CoV-2. Encontrar com conseqüências potencial principais para a compreensão e possivelmente o tratamento de COVID-19.

Durante a onda dos pacientes COVID-19 que inundaram hospitais holandeses na primeira metade de 2020, dois irmãos novos tornaram-se gravemente doentes com o vírus SARS-CoV-2 e tiveram-se que mecanicamente ser ventilados no ICU. Um deles morreu das conseqüências da infecção, a outro recuperada.

O curso severo da doença em irmãos novos de outra maneira saudáveis era uma ocorrência relativamente rara, especialmente porque o vírus afecta principalmente as pessoas idosas.

Esta observação provocou a curiosidade de um médico atento do departamento de MUMC+ da genética clínica. Contactou seus colegas em Nijmegen que investigou então porque estes dois irmãos novos eram tão severamente afetados.

Factores genéticos

Em tal caso, você quer saber imediatamente se os factores genéticos poderiam jogar um papel. Ficar doente de uma infecção é sempre uma interacção no meio - neste caso - o vírus e o sistema imunitário humano.”

Alexander Hoischen, geneticista, centro médico da universidade de Radboud

Pode ser uma mera coincidência que dois irmãos da mesma família se transformam tão severamente Illinois. Mas é igualmente possível que um erro inato do sistema imunitário jogou um papel importante. Nós investigamos esta possibilidade, junto com nossa equipe multidisciplinar em Radboudumc.”

Um cromossomo x

Todos os genes (chamados colectivamente o exome) de ambos os irmãos foram arranjados em seqüência, depois do qual os investigador foram penteados com os dados que procuraram por uma causa compartilhada possível. Cas camionete der Factura, aluno de doutoramento e residente no departamento da medicina interna: “Nós olhamos principalmente os genes que jogam um papel no sistema imunitário.

Nós sabemos que diversos destes genes estão ficados situados no cromossomo x, e com dois irmãos os pares afectaram genes X-cromossomáticos eram os mais suspeitos.

As mulheres levam dois cromossomo x, quando os homens possuírem um Y-cromossoma independentemente do X. Conseqüentemente, os homens têm somente uma cópia dos genes X-cromossomáticos. Caso que os homens têm um defeito em tal gene, não há nenhum segundo gene que pode tomar sobre esse papel, como nas mulheres.”

Identificação do gene

Essa busca revelou rapidamente mutações na codificação do gene para Pedágio-como o receptor 7, TLR7 para breve. Há os TLR-genes múltiplos, que pertencem a uma família dos receptors com um papel importante no reconhecimento dos micróbios patogénicos (tais como as bactérias e os vírus) e na activação do sistema imunitário.

Hoischen: “Algumas letras faltavam no código genético do gene TLR7. Em conseqüência, o código não pode ser lido correctamente e mal toda a proteína TLR7 é produzida. A função TLR7 foi associada até agora nunca com um erro inato da imunidade.

Mas inesperada nós temos agora uma indicação que TLR7 é essencial para a protecção deste coronavirus. Assim parece que o vírus pode replicate imperturbado porque o sistema imunitário não recebe uma mensagem que o vírus invada.

Porque TLR7, que deve identificar o intruso e activa subseqüentemente a defesa, está mal actual. Aquela podia ser a razão para a severidade da doença nestes irmãos.”

Confirmação adicional

Então, bastante inesperada, os doutores e os pesquisadores em Radboudumc vêm através de uns outros pares de irmãos que têm gravemente doente caído com COVID-19. Além disso, são ambos sob 35 anos de idade. Ambos eles estavam igualmente no ICU para a ventilação mecânica.

“Então a pergunta do papel da genética tornou-se ainda mais óbvia.” diz Hoischen. “Nós igualmente investigamos o código genético destes dois irmãos, outra vez através “método do exome rápido-clínico do”. Esta vez nós não vimos nenhum supressão, nenhuma perda de letras, mas um único erro de soletração de uma ADN-letra do gene TRL7.

O efeito no gene é o mesmo, contudo, porque estes irmãos igualmente não fazem a suficiente proteína TLR7 funcional. De repente nós tivemos quatro jovens com um defeito no mesmo gene, tudo de quem teve gravemente doente caído do vírus SARS-CoV-2.”

Papel essencial na defesa

Van der Factura e colegas investigou as conseqüências do funcionamento impróprio do receptor TLR7. “Ativado uma vez, TLR7 provoca a produção de interferonas assim chamadas, sinalizando as proteínas que são essenciais na defesa contra infecções do vírus,” diz camionete der Factura.

“Esta resposta imune é talvez mais importante na luta contra o vírus SARS-CoV-2, porque nós sabemos da literatura que o vírus tem os truques para reduzir a produção de interferonas por pilhas imunes.

Quando nós imitamos uma infecção com o coronavirus, nós vemos que as pilhas imunes dos pacientes sem o TLR7 correctamente de funcionamento respondem mal, e que as quantidades mínimas de interferonas estão produzidas.

Estes testes fazem claro que o vírus parece ter a rédea livre nos povos sem o TLR7 correctamente de funcionamento porque [o vírus] não é reconhecido pelo sistema imunitário.”

Conseqüências

“Devido à doença séria de quatro irmãos em duas famílias, tão séria que custou a um dos homens novos sua vida, nós descobrimos esta circunstância,” diz Hoischen. “Parece ser uma anomalia muito específica, uma imunodeficiência, que seja relacionada principalmente a este coronavirus.

Nenhuns dos quatro homens têm sofrido previamente das doenças imune-relacionadas. É a primeira vez que nós podemos conectar um fenômeno clínico tão fortemente com o TLR7.”

“Esta descoberta fornece-nos não somente mais introspecção nos funcionamentos fundamentais do sistema imunitário, mas pode igualmente ter conseqüências importantes para o tratamento dos pacientes COVID-19 severamente doentes,” diz Frank camionete de Veerdonk, imunologista e infectiologist.

“A interferona da substância pode ser dada como uma terapia. Está sendo investigada actualmente se administrar a interferona em COVID-19 pode certamente ajudar.”

Source:
Journal reference:

Van der Made, C. I., et al. (2020) Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. doi.org/10.1001/jama.2020.13719.