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Los investigadores determinan el gen TLR7 que predispone a pacientes mayores a COVID-19 severo

Las observaciones actuales sugieren que el coronavirus SARS-CoV-2 cause síntomas severos principal en pacientes mayores con enfermedad crónica.

Sin embargo cuando dos pares de hermanos jovenes previamente sanos a partir de dos familias requirieron la ventilación mecánica en la Unidad de Cuidados Intensivos en la sucesión rápida, los doctores y los investigadores en el centro médico de la universidad de Radboud estuvieron inclinados para considerar que los factores genéticos tenían un papel dominante en el compromiso de su sistema inmune.

Su investigación determinó el gen TLR7 como jugador esencial en la inmunorespuesta contra SARS-CoV-2. El encontrar con las consecuencias potencialmente importantes para entender y posiblemente el tratamiento de COVID-19.

Durante la onda de los pacientes COVID-19 que inundaron hospitales holandeses en la primera mitad de 2020, dos hermanos jovenes hicieron seriamente enfermos con el virus SARS-CoV-2 y tuvieron que ser ventilados mecánicamente en el ICU. Una de ellos murió de las consecuencias de la infección, la otra recuperada.

El curso severo de la enfermedad en hermanos jovenes de otra manera sanos era un acontecimiento relativamente raro, especialmente porque el virus afecta principal a los ancianos.

Esta observación accionó la curiosidad de un médico atento del departamento de MUMC+ de la genética clínica. Ella contacto a sus colegas en Nimega que entonces investigó porqué estos dos hermanos jovenes eran tan seriamente afectados.

Factores genéticos

En tal caso, usted se pregunta inmediatamente si los factores genéticos podrían desempeñar un papel. El conseguir enfermo de una infección es siempre una interacción en medio - en este caso - el virus y el sistema inmune humano.”

Alexander Hoischen, genetista, centro médico de la universidad de Radboud

Puede ser una simple coincidencia que dos hermanos de la misma familia hacen tan seriamente Illinois. Pero es también posible que un desvío innato del sistema inmune ha desempeñado un papel importante. Investigamos esta posibilidad, así como nuestras personas multidisciplinarias en Radboudumc.”

Un cromosoma X

Todos los genes (colectivamente llamados el exome) de ambos hermanos fueron ordenados, después de lo cual peinaron a los investigadores con los datos que exploraban para una causa compartida posible. Cas van der Made, estudiante del doctorado y residente en el departamento del remedio interno: “Observábamos principal los genes que desempeñan un papel en el sistema inmune.

Sabemos que varios de estos genes están situados en el cromosoma X, y con dos hermanos los pares afectaron a genes X-cromosómicos eran los más sospechosos.

Las mujeres llevan dos cromosomas X, mientras que los hombres poseen un Y-cromosoma aparte del X. Por lo tanto, los hombres tienen solamente una copia de los genes X-cromosómicos. En caso de que los hombres tengan un defecto en tal gen, no hay segundo gen que puede asumir el control ese papel, como en mujeres.”

Identificación del gen

Esa búsqueda reveló rápidamente mutaciones en la codificación del gen para Peaje-como el receptor 7, TLR7 para el cortocircuito. Hay los TLR-genes múltiples, que pertenecen a una familia de receptores con un papel importante en el reconocimiento de patógeno (tales como bacterias y virus) y la activación del sistema inmune.

Hoischen: “Algunas cartas faltaban en la clave genética del gen TLR7. Como consecuencia, la clave no puede ser leída correctamente y se produce apenas cualquier proteína TLR7. La función TLR7 hasta ahora nunca se ha asociado a un desvío innato de la inmunidad.

Pero ahora tenemos inesperado una indicación que TLR7 es esencial para la protección contra este coronavirus. Parece tan que el virus puede replegar imperturbado porque el sistema inmune no consigue un mensaje que el virus ha invadido.

Porque TLR7, que debe determinar al intruso y activa posteriormente la defensa, está apenas presente. Ésa podía ser la razón de la severidad de la enfermedad en estos hermanos.”

Confirmación adicional

Entonces, muy inesperado, los doctores y los investigadores en Radboudumc parecen a otros pares de hermanos que tengan seriamente enfermo caido con COVID-19. Una vez más son amba bajo 35 años de edad. Ambos ellos estaban también en el ICU para la ventilación mecánica.

“Entonces la cuestión del papel de la genética llegó a ser aún más obvia.” dice Hoischen. “También investigamos la clave genética de estos dos hermanos, otra vez vía “método del exome rápido-clínico el”. Esta vez no vimos ninguna supresión, ninguna baja de cartas, sino un único error de deletreo de una DNA-carta del gen TRL7.

El efecto sobre el gen es lo mismo, sin embargo, porque estos hermanos también no hacen la suficiente proteína funcional TLR7. Teníamos repentinamente cuatro personas jovenes con un defecto en el mismo gen, todos los cuales teníamos seriamente enfermo caido del virus SARS-CoV-2.”

Papel esencial en la defensa

Van der Made y colegas ha investigado las consecuencias del funcionamiento incorrecto del receptor TLR7. “Activado una vez, TLR7 acciona la producción de supuestos interferones, haciendo señales las proteínas que son esenciales en la defensa contra infecciones del virus,” dice a van der Made.

“Esta inmunorespuesta es quizás más importante en el combate contra el virus SARS-CoV-2, porque sabemos de la literatura que el virus tiene trucos para reducir la producción de interferones por las células inmunes.

Cuando imitamos una infección con el coronavirus, vemos que responden las células inmunes de los pacientes sin TLR7 correctamente de funcionamiento apenas, y que las cantidades mínimas de interferones están producidas.

Estas pruebas clarifican que el virus aparece tener rienda libre en gente sin TLR7 correctamente de funcionamiento porque [el virus] no es reconocido por el sistema inmune.”

Consecuencias

“Debido a la enfermedad seria de cuatro hermanos en dos familias, tan seria que costó a uno de los hombres jovenes su vida, hemos descubierto esta condición,” dice Hoischen. “Parece ser una anormalidad muy específica, una inmunodeficiencia, que se relaciona principal con este coronavirus.

Ningunos de los cuatro hombres han sufrido previamente de enfermedades inmune-relacionadas. Es la primera vez que podemos conectar un fenómeno clínico tan fuertemente con TLR7.”

“Este descubrimiento no sólo provee de nosotros más discernimiento en los funcionamientos fundamentales del sistema inmune, pero puede también tener consecuencias importantes para el tratamiento de los pacientes seriamente enfermos COVID-19,” dice a Frank van de Veerdonk, inmunologista e infectiologist.

“El interferón de la substancia se puede dar como terapia. Se está investigando actualmente si la administración del interferón en COVID-19 puede ayudar de hecho.”

Source:
Journal reference:

Van der Made, C. I., et al. (2020) Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. doi.org/10.1001/jama.2020.13719.