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La alta expresión ACE2 en las células del islote pancreático durante la inflamación podía explicar la diabetes del nuevo-inicio en COVID-19

Un nuevo estudio sugiere que la infección SARS-CoV-2 se pueda conectar al inicio de la diabetes, vía la infección de las células beta del islote pancreático, que producen la insulina. Esto podría explicar porqué los altos niveles de la glucosa son mas comunes en COVID-19 agudo, incluso en los individuos no conocidos para ser diabético en el pasado. El estudio fue publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar en julio de 2020.

ACE2 y el análisis doble de la inmunofluorescencia de la insulina en EndoC-βH1 cultivaron las células. El mando primario del anticuerpo del isotipo negativo (en relación con el anticuerpo primario ACE2) se muestra en panel-uno. La insulina (roja) y ACE2 (verde) se denuncian en panel-b y - c, mientras que el papel se denuncia en panel-d. Las imágenes del encabritado se denuncian de panel-e - a h. Escale la barra en panel - h = el µm 15

Tropismo del virus y receptores del tejido

Los virus atacan tejidos específicos del ordenador principal debido a la presencia de receptores virales en las células en tales tejidos. El virus SARS-CoV-2, que causa enfermedad y muerte neumónicas severas en una minoría importante de casos, se sabe para atar vía su glicoproteína del pico del envolvente al receptor de la enzima (ACE) angiotensina-que convierte 2 en la célula huesped humana. Esta acción recíproca es, por lo tanto, llave al asiento, a la réplica, y a la extensión del virus.

Mientras que el virus ataca el epitelio de la aerovía y las células alveolares sobre todo, otros tejidos también muestran la expresión ACE2. La investigación anterior muestra que la severidad de la enfermedad está aumentada con edad de avance y de los pacientes que tienen ya enfermedad cardiovascular, enfermedades pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o diabetes, que puede acompañar cualquiera de las otras dos condiciones. Los investigadores han observado un lazo bidireccional entre COVID-19 y la diabetes.

Azúcar de sangre y COVID-19 severo

Anterior, fue mostrado que el mando pobre del azúcar de sangre aumenta el riesgo de COVID-19 severo. La alta glucosa en sangre nivela, visto a menudo en diabetes, junto con una disminución en mando glycemic con el inicio de la infección, de causas un de alto nivel de la inflamación, de la función empeorada de la coagulación, y de la dificultad con la respiración. Total, esto empeora el pronóstico.

Sin embargo, los pacientes admitidos con la infección tienen a menudo un alto nivel de azúcar de sangre en la admisión, con independencia de si eran ya diabéticos. Esto refleja conclusión anteriores en el brote del SARS en 2003 y puntos a un eslabón posible entre la infección y la diabetes del nuevo-inicio.

El estudio: Expresión ACE2 en páncreas humano

El estudio actual apuntó estudiar la expresión de ACE2 en células humanas del páncreas, de individuos no-diabéticos, así como en un tipo de células que producen la insulina, el EndoC-βH1. Encontraron tres tipos de la célula que expresan este receptor. Uno es las células endoteliales o los pericytes encontraron en los lóbulos específicos del páncreas, pero no todos.

Esto que encuentra es importante puesto que confirma el acontecimiento del fuga vascular y de la inflamación endotelial en los órganos múltiples infectados con el virus. Esto asciende la extensión de la inflamación temprana localizada a un órgano y después impulsa el empeoramiento de inmunorespuestas.

El estudio soporta la posibilidad del daño local a los vasos sanguíneos junto con la inflamación resultando de la infección viral de las células pericytic o endoteliales que expresan ACE2.

Algunas células positivas ACE2 fueron encontradas en las tuberías pancreáticas.

Expresión ACE2 en β-células

Los islotes pancreáticos también mancharon el positivo, y un subconjunto de células del islote fue situado en la parenquimia. Usando inmunofluorescencia, encontraron que los receptores fueron situados preferencial en las β-células que secretaban la insulina. La coloración de β-células fue observada uniformemente en todos los especímenes pancreáticos de los mismos casos individuales y diversos.

La transcripción de ACE2 mRNA también fue encontrada en islotes pancreáticos humanos en el mismo subconjunto de β-células. Esto confirma la presencia de la proteína dentro de las β-células. En fin, el estudio actual indica la presencia del receptor en β-células, haciéndolas sensibles a la infección. Esto está de acuerdo con partes recientes de la infección in vitro de las células humanas del islote pancreático al lado del virus.

ACE2 encontrado en las situaciones subcelulares

Los investigadores encontraron que la coloración ACE2 estaba dentro de las divisiones subcelulares. Las explicaciones posibles para esto incluyen el movimiento de ACE2 al interior de las células vía endosomes o de los lisosomas después de la activación; gránulos de la insulina que llevan las moléculas ACE2 a la membrana celular; o la detección de ACE2 soluble después de la secreción, después de la baja proteasa-mediada de la onda portadora.

Esto permitiría la presencia de ACE2 en diversas divisiones de la célula, especialmente puesto que el virus sí mismo incorpora las células huesped vía endosomes o lisosomas.

Nivel ACE2 más arriba en presencia de la inflamación

Los investigadores encontraron eso bajo condiciones de la tensión, tales como parámetros metabólicos anormales o la inflamación, la expresión de ACE2 fue alterada.

Mientras que la exposición a ciertos ácidos grasos tóxicos no pudo producir el cambio importante, las β-células expusieron a una mezcla de los cytokines encontrados en diabéticos, incluyendo IL-1β- IFNγ, y TNFα, mostró una subida en los niveles ACE2.

El ACE2 mRNA fue aumentado durante 12 veces en presencia de la tensión comparada a los mandos. La expresión creciente ACE2 fue confirmada usando métodos múltiples para medir el contenido proteínico y el ARN ACE2 que ordenaban datos.

Cuando o IL-1β+IFNγ o con IFNα fue agregado al cultivo celular de las células EndoC-βH1, el ACE2 mRNA subió por 25 - y 55 doblan, respectivamente. Los islotes pancreáticos humanos también mostraron la misma configuración de la expresión, pero en una décima del aumento. Totales, los investigadores encontraron que ACE2 upregulated cuando las células EndoC-βH1 o los islotes pancreáticos humanos se exponen a cualquiera de estos cytokines.

Implicaciones

En el paciente prediabetic, el de alto nivel de la demanda metabólica y el nivel creciente de inflamación pueden hacer el nivel de la expresión ACE2 subir en las β-células. Esto permite la infección por el virus, que aumenta el quantum y la velocidad de la baja de la β-célula. Más investigación se requiere descubrir si el virus apunta estas células, y si éste puede llevar a la diabetes autoinmune en el futuro.

El estudio muestra que un equipo de β-células en el páncreas humano ACE2 expreso y es, por lo tanto, vulnerable a la infección SARS-CoV-2. Generalmente cuando estas células y las células humanas del islote pancreático se exponen a los cytokines liberados durante la inflamación, se aumenta la expresión ACE2.

Nuestros datos sugieren que pueda haber un eslabón potencial entre la infección SARS-CoV-2 y la diabetes del nuevo-inicio, que merece la posterior investigación basada en la continuación a largo plazo de los pacientes recuperados de la enfermedad Covid-19.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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