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Il genoma virale di EBV altera il paesaggio epigenetico ospite per determinare il tumore dello stomaco

Il virus di Epstein-Barr (EBV), uno dei virus umani più comuni, è associato con circa 8-10 per cento dello stomaco -- o gastrico -- cancri, la terza causa principale della morte del cancro globalmente. I ricercatori dall'università di Chiba a nel Giappone, Duca-NUS facoltà di medicina, Singapore e l'agenzia per istituto del genoma di s di scienza, della tecnologia e della ricerca (A*STAR) 'di Singapore (GIS) hanno rivelato un paradigma novello nel cancro gastrico EBV-associato, con cui il genoma virale di EBV direttamente altera il paesaggio epigenetico ospite per promuovere l'attivazione degli proto-oncogeni (geni in questione nella crescita normale delle cellule che può subire una mutazione nei geni cancerogeni) e del tumorigenesis.

Il genoma umano è l'insieme completo di informazioni genetiche umane e il epigenome descrive le modifiche al genoma che determinano se i geni sono girati inserita/disinserita quando e dove sono necessari. A differenza di informazioni genetiche, il epigenome è dinamico e rispondente agli stimoli esterni; determinati stimoli esterni possono causare le modifiche anormali del DNA che, a loro volta, possono interrompere l'espressione genica normale e contribuire allo sviluppo del cancro.

Il gruppo di ricerca, piombo dall'anziano e dagli autori co-corrispondenti, il Dott. Atsushi Kaneda, professore alla scuola post-laurea di medicina, dell'università di Chiba e del Dott. Patrick Tan, professore al programma nella biologia di cellula staminale e del Cancro, Duca-NUS facoltà di medicina e direttore esecutivo dei GIS, ha condotto un'analisi completa delle strutture genomiche tridimensionali in cellule umane. Questi hanno variato dalle linee cellulari gastriche del cancro, dai campioni pazienti, dalle celle epiteliali gastriche normali e dal cancro gastrico EBV-associato. Combinato con le analisi di infezione virale, i ricercatori trovati anormalmente hanno attivato le regioni genomiche specifiche a tumore dello stomaco EBV-positivo. L'infezione sperimentale di EBV delle celle coltivate dello stomaco ha riprodotto i fenomeni di EBV che lega a queste regioni genomiche inattive e chiuse ed alla loro attivazione anormale.

Le celle mettono i segni attivi sulle regioni genomiche necessarie per i loro comportamenti ed utilizzano loro ed i segni inattivi sulle regioni genomiche inutili che sono strettamente chiuse e non essere utilizzato. Abbiamo fatto l'osservazione notevole che i forti segni inattivi sono stati persi nelle regioni genomiche specifiche quando abbiamo infettato le celle dello stomaco con EBV.„

Dott. Atsushi Kaneda, il professor alla scuola post-laurea di medicina, università di Chiba

I ricercatori ancora trovato che i rinforzatori genetici (brevi pezzi di DNA che contribuiscono ad incoraggiare i geni a fare le proteine) “fatti tacere„ nelle regioni chiuse sono stati attivati dal virus ai geni in relazione con il Cancro vicini del upregulate, piombo alla proliferazione delle celle cancerogene. Questo “modello di infestazione del rinforzatore„, come i ricercatori lo hanno definito, rivela un meccanismo novello del tumorigenesis che non richiede le alterazioni genetiche ed invece funziona riprogrammando il paesaggio epigenetico delle cellule umane per convertire i rinforzatori latenti dall'fatto tacere in stato attivo.

Prof. Patrick Tan, che è egualmente un membro del consorzio gastrico del Cancro di Singapore, ha rilevato, “in tutti i celle di tumore dello stomaco EBV-positive e campioni primari studiati, DNA del paziente di tumore dello stomaco di EBV limitato in gran parte alle stesse regioni genomiche che egualmente hanno mostrato l'attivazione anormale. Queste stesse regioni egualmente sono cambiato da inattivo agli stati attivi tramite l'infezione sperimentale di EBV.„

Questo meccanismo “dell'infestazione del rinforzatore„ piombo all'attivazione degli proto-oncogeni vicini in cellule umane ed è probabile contribuire ad oncogenesi EBV-associata nei tipi multipli della cellula tumorale. Considerevolmente, i ricercatori egualmente hanno trovato che, anche dopo l'eliminazione dei genoma di EBV, modifiche epigenetiche che sono state indotte ha continuato a persistere, suggerendo un meccanismo “da pirata della strada„ in cui, una volta che un episoma di EBV altera la topologia della cromatina delle cellule umane, queste topologie alterate sono stabili e persistono anche dopo rimozione dell'episoma di EBV.

Prof. Kaneda ripetuto, “mentre 8-10 per cento di tumore dello stomaco sono associati con EBV, crediamo che il nostro modello di infestazione del rinforzatore fornisca un nuovo meccanismo di cancro che comprende le alterazioni epigenomic e l'infezione virale che possono essere pertinenti a una più vasta gamma di a cancri e di malattie associate.„

Prof. Tan aggiunta, “infezioni da EBV è stimato per causare oltre 200.000 cancri all'anno universalmente, compreso i tumori dello stomaco sicuri. Il nostro studio evidenzia i nuovi obiettivi potenziali della droga nelle malignità EBV-positive, rivelarici dal epigenetics e precedentemente invisibile facendo uso dell'ordinamento genetico più convenzionale studia.„

Source:
Journal reference:

Okabe, A., et al. (2020) Cross species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein Barr virus positive gastric adenocarcinoma. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0665-7.