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O genoma viral de EBV altera a paisagem epigenética do anfitrião para conduzir o cancro de estômago

O vírus de Epstein-Barr (EBV), um dos vírus humanos os mais comuns, é associado com os aproximadamente 8-10 por cento do estômago -- ou gástrica -- cancros, a terceira causa principal da morte do cancro global. Os pesquisadores da universidade de Chiba em Japão, em Duque-NUS Faculdade de Medicina, em Singapura, e na agência para instituto do genoma de s da ciência, da tecnologia e da pesquisa (A*STAR) 'de Singapura (SOLDADOS) revelaram um paradigma novo em cancro gástrica EBV-associado, por meio de que o genoma viral de EBV altera directamente a paisagem epigenética do anfitrião para promover a activação dos proto-oncogenes (genes envolvidos no crescimento normal da pilha que pode se transformar em genes cancerígenos) e do tumorigenesis.

O genoma humano é o grupo completo de informação genética humana, e o epigenome descreve as alterações ao genoma que determinam se os genes estão girados de ligar/desligar quando e onde são necessários. Ao contrário da informação genética, o epigenome é dinâmico e responsivo aos estímulos externos; determinados estímulos externos podem causar as alterações anormais do ADN que, por sua vez, podem interromper a expressão genética normal e a contribuir à revelação do cancro.

O grupo de investigação, conduzido pelo sénior e por autores co-correspondentes, Dr. Atsushi Kaneda, professor na escola da medicina, da universidade de Chiba, e do Dr. Patrick Bronzear-se, professor no programa na biologia do cancro e de célula estaminal, Duque-NUS Faculdade de Medicina, e director executivo dos SOLDADOS, conduziu uma análise detalhada de estruturas genomic tridimensionais em pilhas humanas. Estes variaram das linha celular gástricas do cancro, das amostras pacientes, das pilhas epiteliais gástricas normais, e de cancro gástrica EBV-associado. Combinado com as análises da infecção do vírus, os pesquisadores encontrados anormalmente activaram as regiões genomic específicas ao cancro de estômago EBV-positivo. A infecção experimental de EBV de pilhas cultivadas do estômago reproduziu os fenômenos de EBV que liga a estas regiões genomic inactivas e fechados e a sua activação anormal.

As pilhas põem marcas activas sobre as regiões genomic necessárias para seus comportamentos e utilizam os, e marcas inactivas nas regiões genomic desnecessárias que são firmemente fechados e para não ser utilizado. Nós fizemos a observação impressionante que as marcas inactivas fortes estiveram perdidas em regiões genomic específicas quando nós contaminamos pilhas do estômago com EBV.”

Dr. Atsushi Kaneda, professor na escola da medicina, universidade de Chiba

Os pesquisadores promovem encontrado que os realçadores genéticos (as partes curtos de ADN que ajudam a incentivar genes fazer proteínas) “silenciados” nas regiões fechados estiveram activados pelo vírus aos genes cancro-relacionados próximos do upregulate, conduzindo à proliferação de pilhas cancerígenos. Este do “modelo da infestação realçador”, como os pesquisadores o denominaram, revela um mecanismo novo do tumorigenesis que não exige alterações genéticas, e trabalha pelo contrário reprograming a paisagem epigenética de pilhas humanas para converter realçadores lactentes do silenciado a um estado activo.

O prof. Patrick Bronzear-se, que é igualmente um membro do consórcio gástrica do cancro de Singapura, observou, “em todas as células cancerosas EBV-positivas do estômago e amostras preliminares estudadas, ADN da paciente que sofre de cancro do estômago de EBV limitado pela maior parte às mesmas regiões genomic que igualmente mostraram a activação anormal. Estas mesmas regiões igualmente mudaram de inactivo aos estados activos pela infecção experimental de EBV.”

Este mecanismo do “da infestação realçador” conduziu à activação de proto-oncogenes vizinhos em pilhas humanas e é provável contribuir a oncogénese EBV-associada em tipos múltiplos da célula cancerosa. Notàvel, os pesquisadores igualmente encontraram que, mesmo depois a eliminação de genomas de EBV, as alterações epigenéticas que foram induzidas continuou a persistir, sugerindo um mecanismo “atropelo e fuga” em que, uma vez que um episome de EBV altera a topologia da cromatina de pilhas humanas, estas topologias alteradas são estáveis e persistem mesmo depois a remoção do episome de EBV.

Prof. Kaneda reiterado, “quando 8-10 por cento do cancro de estômago forem associados com o EBV, nós acreditamos que nosso modelo da infestação do realçador fornece um mecanismo novo do cancro que envolve as alterações epigenomic e a infecção viral que podem ser relevantes a uma escala mais larga dos cancros e de doenças associadas.”

O prof. Bronzear-se adicionado, “infecções por EBV é calculado para causar sobre 200.000 cancros pelo ano mundial, incluindo determinados cancros de estômago. Nosso estudo destaca alvos potenciais novos da droga nas malignidades EBV-positivas, reveladas pelo epigenetics e previamente invisível usando arranjar em seqüência genético mais convencional estuda.”

Source:
Journal reference:

Okabe, A., et al. (2020) Cross species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein Barr virus positive gastric adenocarcinoma. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0665-7.