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El genoma viral de EBV altera el paisaje epigenético del ordenador principal para impulsar el cáncer de estómago

El virus de Epstein-Barr (EBV), uno de los virus humanos mas comunes, se asocia al cerca de 8-10 por ciento del estómago -- o gástrico -- cánceres, la tercera causa de cabeza de la muerte del cáncer global. Los investigadores de la universidad de Chiba en Japón, el Duque-NUS Facultad de Medicina, Singapur, y la dependencia para instituto del genoma de s de la ciencia, de la tecnología y de la investigación (A*STAR) 'de Singapur (SOLDADOS ENROLLADOS EN EL EJÉRCITO) han revelado un paradigma nuevo en cáncer gástrico EBV-asociado, por el que el genoma viral de EBV altere directamente el paisaje epigenético del ordenador principal para ascender la activación de los proto-oncogenes (genes implicados en el incremento normal de la célula que puede transformarse en genes cancerígenos) y del tumorigenesis.

El genoma humano es el equipo completo de información genética humana, y el epigenome describe las modificaciones al genoma que determinan si los genes están girados con./desc. cuando y donde están necesarios. A diferencia de la información genética, el epigenome es dinámico y responsivo a los estímulos externos; ciertos estímulos externos pueden causar las modificaciones anormales de la DNA que, a su vez, pueden romper la expresión génica normal y contribuir al revelado del cáncer.

El grupo de investigación, llevado por el mayor y los autores co-correspondientes, el Dr. Atsushi Kaneda, profesor en la escuela del remedio, de la universidad de Chiba, y del Dr. Patrick Tan, profesor en el programa en biología del cáncer y de célula madre, Duque-NUS Facultad de Medicina, y director ejecutivo de SOLDADOS ENROLLADOS EN EL EJÉRCITO, conducto un análisis completo de estructuras genomic tridimensionales en células humanas. Éstos colocaron de variedades de células gástricas del cáncer, de muestras pacientes, de las células epiteliales gástricas normales, y del cáncer gástrico EBV-asociado. Combinado con análisis de la infección del virus, los investigadores encontrados anormalmente activaron las regiones genomic específicas al cáncer de estómago EBV-positivo. La infección experimental de EBV de las células cultivadas del estómago reprodujo los fenómenos de EBV que ataba a estas regiones genomic inactivas y cerradas y a su activación anormal.

Las células ponen marcas activas en las regiones genomic necesarias para sus comportamientos y utilizan los, y marcas inactivas en las regiones genomic innecesarias que están cerradas apretado y no ser utilizado. Hicimos la observación llamativa que las marcas inactivas fuertes fueron perdidas en regiones genomic específicas cuando infectamos las células del estómago con EBV.”

El Dr. Atsushi Kaneda, profesor en la escuela del remedio, universidad de Chiba

Los investigadores fomentan encontrado que los reforzadores genéticos (los pedazos cortos de DNA que ayudan a animar a genes que hagan las proteínas) “impuestos silencio” en las regiones cerradas fueron activados por el virus a los genes cáncer-relacionados próximos del upregulate, llevando a la proliferación de células cacerígenas. Este “modelo de la infestación del reforzador”, como los investigadores lo llamaron, revela un mecanismo nuevo del tumorigenesis que no requiere cambios genéticos, y en lugar de otro trabaja reprogramando el paisaje epigenético de células humanas para convertir reforzadores latentes del impuesto silencio a un estado activo.

Profesor Patrick Tan, que es también una pieza del consorcio gástrico del cáncer de Singapur, comentó, “en todas las células cancerosas EBV-positivas y muestras primarias estudiadas, DNA del estómago del enfermo de cáncer del estómago de EBV limitada en gran parte a las mismas regiones genomic que también mostraron la activación anormal. Estas mismas regiones también cambiaron de inactivo a los estados activos por la infección experimental de EBV.”

Este mecanismo de la “infestación del reforzador” llevó a la activación de proto-oncogenes vecinos en células humanas y es probable contribuir a la oncogénesis EBV-asociada en tipos múltiples de la célula cancerosa. Notablemente, los investigadores también encontraron que, incluso después la eliminación de los genomas de EBV, las modificaciones epigenéticas que fueron inducidas continuó persistir, sugiriendo un mecanismo “a la fuga” en el cual, una vez que un episoma de EBV altera la topología de la cromatina de células humanas, estas topologías alteradas son estables y persisten incluso después el retiro del episoma de EBV.

Profesor Kaneda reiterado, “mientras que el 8-10 por ciento de cáncer de estómago se asocia a EBV, creemos que nuestro modelo de la infestación del reforzador ofrece un nuevo mecanismo del cáncer que implica los cambios epigenomic y la infección viral que pueden ser relevantes a una gama más amplia de cánceres y de enfermedades asociadas.”

Estiman a profesor Tan adicional, las “infecciones por EBV para causar sobre 200.000 cánceres por año por todo el mundo, incluyendo ciertos cánceres de estómago. Nuestro estudio destaca nuevos objetivos potenciales de la droga en las malignidades EBV-positivas, reveladoras por epigenetics y previamente invisible usando una secuencia genética más convencional estudia.”

Source:
Journal reference:

Okabe, A., et al. (2020) Cross species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein Barr virus positive gastric adenocarcinoma. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0665-7.