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La mutation simultanée de deux gènes non essentiels peut entraîner la mort de cellule cancéreuse

Une étude de cancérologie de Ludwig a recensé un cas neuf dans lequel la mutation simultanée de deux gènes non essentiels ; ni l'un ni l'autre dont est sur son propre indispensable à la survie de cellules ; peut entraîner la mort de cellule cancéreuse.

Abouti par le membre Richard Kolodner de Ludwig San Diego et publié dans les démarches actuelles de l'académie nationale des sciences, l'étude explique également que cette synergie mortelle, ou « pouvoir de destruction synthétique, » peut être reproduite par une molécule médicament médicament et pourrait être exploitée pour le traitement du cancer.

Le développement et l'approbation de FDA d'un rétablissement neuf des médicaments, des inhibiteurs appelés de PARP, pour traiter des malignités avec des défectuosités dans les gènes suppresseur de tumeur BRCA1 et BRCA2, qui sont impliqués dans types de sein, ovariens et beaucoup d'autre de cancers, a produit de l'intérêt considérable en exploitant des interactions mortelles synthétiques pour le développement des traitements du cancer.

Les scientifiques, y compris le groupe de Kolodner, sont sur la chasse pour d'autres interactions mortelles synthétiques dans les cancers. Les « inhibiteurs de PARP sont une avance grande, mais ils ne sont pas parfaits. Les patients peuvent devenir résistants à eux, tellement il y a toujours un besoin de demandes de règlement plus neuves et meilleures. »

La construction des études entreprises sur des cellules de levure, Kolodner et des collègues a découvert que la neutralisation ou retirer de FEN1, un gène mammifère qui est important pour la réplication de l'ADN et le réglage, porte préjudice aux cellules cancéreuses avec des formes de mutant de BRCA1 et de 2.

Nous avons fourni les caractéristiques qui devraient inciter des gens à considérer FEN1 comme objectif thérapeutique potentiellement intéressant et expliqué comment de la levure peut être employée pour prévoir toute une gamme d'interactions mortelles synthétiques, qui peuvent alors être validées dans de véritables lignées cellulaires de cancer avec les outils génétiques. »

Richard Kolodner, professeur, service de médicament cellulaire et moléculaire, Université de Californie, San Diego

Dans les anciens travaux utilisant les saccharomyces cerevisiae de levure comme modèle pour recenser et étudier les gènes qui supportent l'intégrité du génome, de Kolodner et de ses collègues a constaté que le gène RAD27 a des interactions mortelles synthétiques avec 59 autres gènes non essentiels de levure.

Deux tels gènes de note sont RAD51 et RAD52, qui jouent des rôles dans la recombinaison d'ADN.

FEN1 est les homologues proches, ou l'homologue, de RAD27 dans les mammifères. Basé sur leurs études de levure, Kolodner et collègues ont prévu que FEN1 aurait des interactions mortelles synthétiques avec le BRCA1 et le BRCA2, qui fonctionnent dans la même voie biochimique dans les mammifères que RAD51 et RAD52 font en levure.

Pour évaluer cette hypothèse, ils ont synthétisé quatre molécules de FEN1-blocking et avaient l'habitude le meilleur de elles, C8, pour supprimer l'activité FEN1 dans des lignées cellulaires de cancer avec ou sans des mutations de BRCA. C8 s'est avéré être un tueur efficace des cellules de BRCA-mutant.

Elles ont alors expliqué que la perturbation génétique de l'expression FEN1 a eu les mêmes effets que C8 a faits sur des cellules de BRCA-mutant, confirmant que C8 fonctionné à côté d'induire le pouvoir de destruction synthétique.

En conclusion, les scientifiques ont greffé des tumeurs de C8-sensitive et de C8-resistant dans des souris et ont prouvé que C8 a empêché de manière significative l'accroissement des tumeurs de C8-sensitive mais pas des tumeurs de C8-resistant.

Intéressant, pas toutes les lignées cellulaires et tumeurs de cancer qui ont réagi à la demande de règlement C8 étaient BRCA déficients, indiquant que FEN1 a des interactions mortelles synthétiques avec d'autres gènes aussi bien.

Ces découvertes recensent FEN1 comme objectif nouvel pour que les médicaments traitent un grand choix de malignités par l'admission du pouvoir de destruction synthétique.

Elles expliquent également que les écrans basés sur levure sont un puissant outil pour accélérer la découverte des interactions mortelles synthétiques de valeur thérapeutique potentielle ; un projet actuel dans le laboratoire de Kolodner.