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Una mutazione simultanea di due geni non indispensabili può causare la morte di cellula tumorale

Uno studio di ricerca sul cancro di Ludwig ha identificato una nuova istanza in cui la mutazione simultanea di due geni non indispensabili; nessuni di cui sia sul suo proprio vitale alla sopravvivenza delle cellule; può causare la morte di cellula tumorale.

Piombo dal membro Richard Kolodner di Ludwig San Diego e pubblicato negli atti correnti dell'Accademia nazionale delle scienze, lo studio egualmente dimostra che questa sinergia micidiale, o “la mortalità sintetica,„ può essere ripiegata da una molecola del tipo di droga e potrebbe essere sfruttata per la terapia del cancro.

Lo sviluppo e l'approvazione di FDA di una nuova generazione di droghe, chiamata inibitori di PARP, trattare le malignità con i difetti nei geni soppressori BRCA1 e BRCA2 del tumore, che sono implicati in tipi ovarici e molti altro del petto, di cancri, ha generato il considerevole interesse nello sfruttamento delle interazioni letali sintetiche per lo sviluppo delle terapie del cancro.

Gli scienziati, compreso il gruppo di Kolodner, sono sulla caccia per altre interazioni letali sintetiche nei cancri. “Gli inibitori di PARP sono un avanzamento di grande, ma non sono perfetti. I pazienti possono diventare resistenti a loro, così c'è sempre un'esigenza di più nuovi e migliori trattamenti.„

L'edilizia dagli studi intrapresi sulle celle di lievito, su Kolodner e sui colleghi ha scoperto che rendere non valido o eliminare FEN1, un gene mammifero che è importante per il replicazione del dna e la riparazione, è nociva alle cellule tumorali con i moduli mutanti di BRCA1 e di 2.

Abbiamo fornito i dati che dovrebbero incitare la gente a considerare FEN1 come obiettivo terapeutico potenzialmente interessante e dimostrato come il lievito può essere usato per predire un'intera gamma di interazioni letali sintetiche, che possono poi essere convalidate nelle linee cellulari autentiche del cancro con gli strumenti genetici.„

Richard Kolodner, il professor, dipartimento di medicina cellulare e molecolare, università di California, San Diego

Nel lavoro precedente facendo uso del saccharomyces cerevisiae del lievito come modello per identificare e studiare i geni che supportano l'integrità del genoma, di Kolodner e dei suoi colleghi ha trovato che il gene RAD27 ha interazioni letali sintetiche con altri 59 geni non indispensabili del lievito.

Due tali geni della nota sono RAD51 e RAD52, che svolgono i ruoli nella ricombinazione del DNA.

FEN1 è controparti vicine, o omologo, di RAD27 in mammiferi. Sulla base dei loro studi del lievito, Kolodner ed i colleghi hanno predetto che FEN1 avrebbe avuto interazioni letali sintetiche con BRCA1 e BRCA2, che funzionano nella stessa via biochimica in mammiferi come RAD51 e RAD52 fanno in lievito.

Per verificare questa ipotesi, hanno sintetizzato quattro molecole di FEN1-blocking ed hanno usato il meglio loro, C8, per sopprimere l'attività FEN1 nelle linee cellulari del cancro con o senza le mutazioni di BRCA. C8 è risultato essere un efficace uccisore delle celle del BRCA-mutante.

Poi hanno dimostrato che la rottura genetica dell'espressione FEN1 ha avuta gli stessi effetti come C8 ha fatto sulle celle del BRCA-mutante, confermanti che C8 lavorato inducendo la mortalità sintetica.

Per concludere, gli scienziati hanno innestato i tumori di C8-resistant e di C8-sensitive nei mouse ed hanno indicato che C8 ha inibito significativamente la crescita dei tumori di C8-sensitive ma non dei tumori di C8-resistant.

Interessante, non tutti i linee cellulari e tumori del cancro che hanno reagito al trattamento C8 erano BRCA carenti, indicando che FEN1 ha interazioni letali sintetiche con altri geni pure.

Questi risultati identificano FEN1 come obiettivo novello affinchè le droghe trattino varie malignità tramite l'induzione di mortalità sintetica.

Egualmente dimostrano che a schermi basati a lievito sono uno strumento potente per l'accelerazione della scoperta delle interazioni letali sintetiche del valore terapeutico potenziale; un progetto in corso nel laboratorio di Kolodner.