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A mutação simultânea de dois genes insignificantes pode causar a morte de célula cancerosa

Um estudo da investigação do cancro de Ludwig identificou um exemplo novo em que a mutação simultânea de dois genes insignificantes; nenhuns de que está no seu próprio vital à sobrevivência da pilha; pode causar a morte de célula cancerosa.

Conduzido pelo membro Richard Kolodner de Ludwig San Diego e publicado nas continuações actuais da Academia Nacional das Ciências, o estudo igualmente demonstra que esta sinergia mortal, ou “a mortalidade sintética,” podem ser replicated pela droga-como a molécula e poderiam ser exploradas para a terapia do cancro.

A revelação e a aprovação do FDA de uma nova geração de drogas, chamada inibidores de PARP, para tratar malignidades com os defeitos nos genes de supressor BRCA1 e BRCA2 do tumor, que são implicados em tipos do peito, os ovarianos e muitos o outro de cancros, geraram o interesse considerável em explorar interacções letais sintéticas para a revelação de terapias do cancro.

Os cientistas, incluindo o grupo de Kolodner, estão na caça para outras interacções letais sintéticas nos cancros. De “os inibidores PARP são um grande avanço, mas não são perfeitos. Os pacientes podem tornar-se resistentes a eles, tão há sempre uma necessidade para uns tratamentos mais novos e melhores.”

A construção dos estudos conduzidos em pilhas de fermento, em Kolodner e em colegas descobriu que desabilitar ou remover FEN1, um gene mamífero que fosse importante para a réplica e o reparo do ADN, são prejudicial às células cancerosas com formulários do mutante de BRCA1 e de 2.

Nós fornecemos os dados que devem fazer povos considerar FEN1 como um alvo terapêutico potencial interessante e demonstrado como o fermento pode ser usado para prever uma escala inteira das interacções letais sintéticas, que podem então ser validadas em linha celular genuínas do cancro com ferramentas genéticas.”

Richard Kolodner, professor, departamento da medicina celular e molecular, University of California, San Diego

Nos trabalhos anteriores usando o fermento Saccharomyces Cerevisiae como um modelo para identificar e estudar os genes que apoiam a integridade do genoma, de Kolodner e de seus colegas encontrou que o gene RAD27 tem interacções letais sintéticas com outros 59 genes não-essenciais do fermento.

Dois tais genes da nota são RAD51 e RAD52, que jogam papéis na recombinação do ADN.

FEN1 é contrapartes próximas, ou homólogo, de RAD27 nos mamíferos. Baseado em seus estudos do fermento, Kolodner e os colegas previram que FEN1 teria interacções letais sintéticas com BRCA1 e BRCA2, que funcionam no mesmo caminho bioquímico nos mamíferos como RAD51 e RAD52 fazem no fermento.

Para testar esta hipótese, sintetizaram quatro moléculas de FEN1-blocking e usaram o melhor delas, C8, para suprimir a actividade FEN1 em linha celular do cancro com ou sem mutações de BRCA. C8 despejou ser um assassino eficaz de pilhas do BRCA-mutante.

Demonstraram então que o rompimento genético da expressão FEN1 teve os mesmos efeitos que C8 fez em pilhas do BRCA-mutante, confirmando que C8 trabalhado induzindo a mortalidade sintética.

Finalmente, os cientistas transplantaram tumores de C8-sensitive e de C8-resistant em ratos e mostraram que C8 inibiu significativamente o crescimento dos tumores de C8-sensitive mas não dos tumores de C8-resistant.

Interessante, não todas as linha celular e tumores do cancro que responderam ao tratamento C8 eram BRCA deficientes, indicando que FEN1 tem interacções letais sintéticas com outros genes também.

Estes resultados identificam FEN1 como um alvo novo para que as drogas tratem uma variedade de malignidades pela indução da mortalidade sintética.

Igualmente demonstram que as telas fermento-baseadas são uma ferramenta poderosa para acelerar a descoberta de interacções letais sintéticas do valor terapêutico potencial; um projecto em curso no laboratório de Kolodner.