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La mutación simultánea de dos genes no esenciales puede causar muerte celular de célula cancerosa

Un estudio de la investigación de cáncer de Luis ha determinado un nuevo caso en el cual la mutación simultánea de dos genes no esenciales; ningunos cuyo está en su propio vital a la supervivencia de la célula; puede causar muerte celular de célula cancerosa.

Llevado por la pieza Richard Kolodner de Luis San Diego y publicado en los procedimientos actuales de la National Academy of Sciences, el estudio también demuestra que esta sinergia mortal, o la “mortalidad sintetizada,” se puede replegar por a droga-como la molécula y se podría explotar para la terapia del cáncer.

El revelado y la aprobación del FDA de una nueva generación de drogas, llamada los inhibidores de PARP, tratar malignidades con defectos en los genes de supresor del tumor BRCA1 y BRCA2, que se implican en los tipos del pecho, ováricos y muchos otro de cánceres, ha generado considerable interés en explotar las acciones recíprocas mortíferas sintetizadas para el revelado de las terapias del cáncer.

Los científicos, incluyendo el grupo de Kolodner, están en la caza para otras acciones recíprocas mortíferas sintetizadas en cánceres. Los “inhibidores de PARP son un gran avance, pero no son perfectos. Los pacientes pueden hacer resistentes a ellos, tan hay siempre una necesidad de más nuevos y mejores tratamientos.”

El edificio de los estudios conducto en las células de levadura, Kolodner y colegas descubrió que incapacitar o la eliminación de FEN1, un gen mamífero que sea importante para la réplica y la reparación de la DNA, es perjudicial a las células cancerosas con las formas del mutante de BRCA1 y 2.

Hemos ofrecido los datos que deben hacer que la gente considera FEN1 como objetivo terapéutico potencialmente interesante y demostrado cómo la levadura se puede utilizar para predecir una amplia gama de acciones recíprocas mortíferas sintetizadas, que se pueden entonces validar en variedades de células auténticas del cáncer con las herramientas genéticas.”

Richard Kolodner, profesor, departamento del remedio celular y molecular, Universidad de California, San Diego

En trabajo previo usando la levadura Saccharomyces Cerevisiae como modelo para determinar y para estudiar los genes que soportan la integridad del genoma, de Kolodner y de sus colegas encontró que el gen RAD27 tiene acciones recíprocas mortíferas sintetizadas con 59 otros genes no esenciales de la levadura.

Dos tales genes de nota son RAD51 y RAD52, que desempeñan papeles en la recombinación de la DNA.

FEN1 es las contrapartes cercanas, u homólogo, de RAD27 en mamíferos. De acuerdo con sus estudios de la levadura, Kolodner y los colegas predijeron que FEN1 tendría acciones recíprocas mortíferas sintetizadas con BRCA1 y BRCA2, que funcionan en el mismo camino bioquímico en los mamíferos que RAD51 y RAD52 hacen en levadura.

Para probar esta hipótesis, sintetizaron cuatro moléculas de FEN1-blocking y utilizaron el mejor de ellas, C8, para suprimir la actividad FEN1 en variedades de células del cáncer con o sin mutaciones de BRCA. C8 resultó ser un asesino efectivo de las células del BRCA-mutante.

Entonces demostraron que la desorganización genética de la expresión FEN1 tenía los mismos efectos que C8 hizo en las células del BRCA-mutante, confirmando que C8 trabajado induciendo mortalidad sintetizada.

Finalmente, los científicos injertaron tumores de C8-sensitive y de C8-resistant en ratones y mostraron que C8 inhibió importante el incremento de los tumores de C8-sensitive pero no de los tumores de C8-resistant.

Interesante, no todas las variedades de células y tumores del cáncer que respondieron al tratamiento C8 eran BRCA deficientes, indicando que FEN1 tiene acciones recíprocas mortíferas sintetizadas con otros genes también.

Estas conclusión determinan FEN1 como objetivo nuevo para que las drogas traten una variedad de malignidades por la inducción de la mortalidad sintetizada.

También demuestran que las pantallas levadura-basadas son una herramienta potente para acelerar el descubrimiento de acciones recíprocas mortíferas sintetizadas del valor terapéutico potencial; un proyecto en curso en el laboratorio de Kolodner.