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Basigin/CD147 jeté comme récepteur obligatoire de l'accessoire SARS-CoV-2

À l'aide des analyses spécialisées personnalisées pour trouver des interactions spécifiques de récepteur, les chercheurs de l'institut de Wellcome Sanger dans la découverte BRITANNIQUE de Cambridge aucune preuve pour le grippement direct du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère clouent la protéine à une glycoprotéine de transmembrane connue sous le nom de basigin. Cette étude peut être actuel trouvée sur le serveur de prétirage de bioRxiv*.

Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d
Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule d'apoptotique (rose) fortement infectée avec des particules du virus SARS-CoV-2 (vert), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

La pandémie globale de la maladie de coronavirus (COVID-19), provoquée par SARS-CoV-2, accélère avec le nombre croissant de cas et de morts. De même, la recherche principale et de translation sur l'agent viral causal se produit à un régime sans précédent.

Depuis le début de la pandémie, il était clair que l'identification précise des récepteurs d'hôte représente une opération pivotalement dans COVID-19 mécaniste de explication, offrant des analyses importantes dans le tropism SARS-CoV-2 cellulaire et la susceptibilité virale.

Une suite d'études de recherches publiées dans les premiers mois de la pandémie a indépendamment déterminé que le même récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) avéré pour négocier la pointe de radar à ouverture synthétique grippant aux cellules humaines négocie également le grippement de la protéine de la pointe SARS-CoV-2.

Cependant, pour les coronaviruses précédents qui sont étroitement liés à SARS-CoV-2, une pléthore de différents récepteurs d'hôte ont été décrites, avec de nombreux rôles facilitant l'invasion virale. Ceci a incité la communauté de la recherche à douter que l'interaction complémentaire partners (qui sont à dire jusque là non découvert) également le jeu un rôle pour la protéine de la pointe SARS-CoV-2.

L'hypothèse de basigin

Parmi les propositions les plus notables pour l'hôte SARS-CoV-2 alterne un récepteur est basigin, également connu sous le nom de CD147 ou EMMPRIN. Cette glycoprotéine de transmembrane (appartenant au superfamily d'immunoglobuline) a été considérée en tant qu'associé obligatoire pour la protéine de la pointe SARS-CoV-2, avec l'importance fonctionnelle dans l'invasion virale.

L'état tôt la recensant a vite traduit à un préliminaire, test clinique de meplazumab - un anticorps monoclonal thérapeutique humanisé dirigé contre le basigin. En un mot, son utilisation thérapeutique a été liée aux améliorations saisissantes des patients COVID-19.

La possibilité que le basigin pourrait en effet agir en tant qu'un récepteur obligatoire auxiliaire pour le virus a été depuis lors spéculé en plusieurs journal, expliquant probablement la tige prétendue entre l'infection SARS-CoV-2 et les sympt40mes hématologiques dans les personnes affectées.

Par conséquent, M. Jarrod Shilts et M. Gavin J. Wright du laboratoire de signalisation extérieur de cellules de l'institut de Wellcome Sanger à Cambridge, Royaume-Uni, ont décidé de vérifier le rôle du basigin comme récepteur alterne pour le virus.

Expériences obligatoires complètes

« Notre accès aux outils et aux réactifs déterminés de l'étude d'anciens travaux le rôle du basigin car un récepteur d'hôte dans l'infection de Plasmodium nous a permis de la vérifier rapidement comme récepteur SARS-CoV-2 », expliquent des auteurs d'étude en leur papier de bioRxiv.

D'abord, ces chercheurs ont synthétisé des éléments pour exprimer la protéine de pointe de SARS-CoV-2 recombinantly. En bref, ils ont émulé des modèles déjà publiés, pliés, et fonctionnels des éléments de pointe.

Ensuite, ils ont recherché à influencer la sensibilité plutôt élevée des analyses obligatoires biochimiques directes pour s'assurer que ces méthodes pourraient trouver n'importe quelles traces du grippement de basigin. Dans ce but, ils ont principalement employé la lignée cellulaire et les méthodes ELISA embryonnaires humaines du rein 293 (HEK 293).

En conclusion, après que le qualité-contrôle la fonctionnalité des éléments, les chercheurs aient effectué une analyse obligatoire plaque plaque qui utilise les gains d'avidité des protéines multimerized afin de trouver même des interactions protéine-protéine excessivement passagères.

Gain d
Gain d'activité obligatoire de la pointe SARS-CoV-2 sur les cellules humaines sur-exprimant ACE2 mais pas le BSG. A. Expression et purification du domaine S1 et du plein ectodomain de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 produite dans les lignées cellulaires humaines. Deux préparations indépendantes de pointe épurée ont été résolues par SDS-PAGE sous réduire des conditions et souillées avec la teinture bleue de Coomassie. B. Transfecté de cellules avec des ADNc codant ACE2 mais pas tétramères fluorescents hautement avides de la pointe SARS-CoV-2 de grippage de BSG. Les distributions de fluorescence de cytométrie de flux des cellules ont souillé avec des tétramères faits de protéine biotinylated de pointe employant le domaine S1 (premières Commissions) ou l'ectodomain entier (Commissions inférieures) groupé autour du streptavidin phycoérythrine-conjugué. Les cellules HEK293 souillées étaient transfecté avec l'ADNc aux overexpress ACE2 (est parti) ou BSG (droit). des cellules de Moquerie-transfecté sont montrées en rouge. On a observé le comportement assimilé aux caractéristiques montrées dans trois tests indépendants. C. La transfection avec BSG ADNc mène à la régulation positive de BSG de cellule-surface. Le basigin extérieur nivelle sur les cellules HEK293 marquées avec de l'anticorps monoclonal anti-humain de BSG. Les niveaux de BSG sont comparés à un contrôle négatif de secondaire-anticorps seulement.

Basigin n'agissant pas en tant que récepteur SARS-CoV-2

« En dépit de valider la fonctionnalité de tous nos réactifs, nous ne pouvions pas trouver n'importe quel grippement dans biochimique ou les analyses cellulaires pour l'un ou l'autre d'isoform courant de basigin ou configuration ou allèle de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 », des auteurs d'étude récapitulent leurs découvertes.

Plus particulièrement, dans toutes les configurations vérifiées, le signe de la protéine obligatoire de pointe de basigin était imperceptible du mouvement propre des paires de non-interaction de protéine, et considérablement en dessous des paires connues d'interaction.

En outre, les formes recombinées du domaine S1 et de l'ectodomain entier de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 - connue pour gripper directement ACE2 - n'ont pas agi l'un sur l'autre avec le basigin exprimé sur la surface des cellules humaines.

Implications et pertinence de translation

« Bien que nos découvertes étaient négatives, elles cependant transportent des implications potentielles importantes à notre compréhension de la biologie fondamentale de SARS-CoV-2 et à efforts de traduire la connaissance des récepteurs de l'hôte des virus en thérapeutique », des auteurs d'étude d'attention.

Si ces découvertes négatives sont confirmées, un test clinique comportant des injections d'anti-basigin anticorps monoclonaux devrait être réinterprété, puisque l'avantage patient est alors plus susceptible expliqué par la modulation immunisée (par opposition à bloquer directement l'invasion virale). En outre, les hypothèses qui expliquent le tropism viral par l'intermédiaire du grippement de basigin peuvent également rendre nécessaire un examen minutieux plus proche.

Par conséquent, plus d'études devraient être poursuivies pour confirmer les mécanismes proposés et pour résoudre l'incertitude si SARS-CoV-2 peut utiliser des récepteurs au delà d'ACE2 pendant le procédé infectieux - pas simplement pour le basigin, mais également pour la myriade d'autres récepteurs viraux putatifs.

Tenant compte du besoin extrême pour recenser des objectifs de SARS-CoV-2 qui peut mener à la thérapeutique prometteuse, cette étude permettra à des décisions plus au courant concernant la pertinence de translation de ce mécanisme exact dans notre chemin actuel de comprendre et manager COVID-19.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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