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Basigin/CD147 eliminato come ricevitore obbligatorio dell'accessorio SARS-CoV-2

Usando le analisi specializzate su misura per individuare le interazioni specifiche del ricevitore, i ricercatori dall'istituto di Wellcome Sanger a Cambridge BRITANNICO non trovano prova per l'associazione diretta della proteina della punta di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2) ad una glicoproteina del transmembrane conosciuta come basigin. Questo studio può corrente essere trovato sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (rosa) infettata molto con le particelle del virus SARS-CoV-2 (verde), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (rosa) infettata molto con le particelle del virus SARS-CoV-2 (verde), isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

La pandemia globale della malattia di coronavirus (COVID-19), causata da SARS-CoV-2, sta accelerando con il numero aumentante dei casi e delle morti. Inoltre, sia la ricerca fondamentale che di traduzione sull'agente virale causativo sta presentandosi ad una tariffa senza precedenti.

Dall'inizio della pandemia, era chiaro che l'identificazione precisa dei ricevitori ospite rappresenta un punto chiave in COVID-19 meccanicistico di spiegazione, offrente le comprensioni importanti nel tropismo cellulare SARS-CoV-2 e nella predisposizione virale.

Una serie di studi della ricerca pubblicati entro i primi mesi della pandemia ha stabilito indipendente che lo stesso ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) trovato per mediare la punta di SAR che lega alle cellule umane egualmente mediasse l'associazione della proteina della punta SARS-CoV-2.

Tuttavia, per i coronaviruses precedenti che sono strettamente connessi a SARS-CoV-2, una pletora di ricevitori differenti ospite è stata descritta, con i numerosi ruoli che facilitano l'invasione virale. Ciò ha incitato la comunità di ricerca a dubitare che l'interazione supplementare partners (che è fino ad ora non scoperto) egualmente il gioco un ruolo per la proteina della punta SARS-CoV-2.

L'ipotesi del basigin

Fra le proposte più notevoli per il host alternato SARS-CoV-2 un ricevitore è basigin, anche conosciuto come CD147 o EMMPRIN. Questa glicoproteina del transmembrane (che appartiene alla superfamiglia dell'immunoglobulina) è stata considerata come partner obbligatorio per la proteina della punta SARS-CoV-2, con l'importanza funzionale nell'invasione virale.

Il rapporto iniziale che la identifica ha tradotto rapidamente ad un aperto contrassegno, test clinico di meplazumab - un anticorpo monoclonale terapeutico umanizzato indicato contro basigin. In breve, il suo uso terapeutico è stato collegato ai miglioramenti notevoli in pazienti COVID-19.

La possibilità che il basigin potrebbe effettivamente fungere da un ricevitore obbligatorio ausiliario per il virus da allora è stato speculato in parecchi documenti, possibilmente spieganti il collegamento preteso fra l'infezione SARS-CoV-2 ed i sintomi ematologici nelle persone commoventi.

Quindi, il Dott. Jarrod Shilts ed il Dott. Gavin J. Wright dal laboratorio di segnalazione di superficie delle cellule dell'istituto di Wellcome Sanger a Cambridge, Regno Unito, hanno deciso di studiare il ruolo di basigin come ricevitore alternato per il virus.

Esperimenti obbligatori completi

“Il nostro accesso agli strumenti ed ai reagenti stabiliti da lavoro precedente che studia il ruolo di basigin poichè un ricevitore ospite nell'infezione del plasmodio ha permesso che noi la studiassimo rapido come ricevitore SARS-CoV-2„, spiega gli autori di studio in loro documento del bioRxiv.

In primo luogo, questi ricercatori hanno sintetizzato le costruzioni per esprimere la proteina della punta di SARS-CoV-2 recombinantly. In breve, hanno emulato progettazioni già pubblicate, profilatura e funzionali delle costruzioni della punta.

Dopo, hanno cercato di fare leva la sensibilità piuttosto alta delle analisi obbligatorie biochimiche dirette per accertare di se questi metodi potrebbero individuare qualunque tracce di associazione del basigin. Per quello scopo, soprattutto hanno usato la linea cellulare embrionale umana del rene 293 (HEK 293) e le analisi enzima-collegate dell'immunosorbente.

Per concludere, dopo che la qualità-prova la funzionalità delle costruzioni, i ricercatori ha effettuato un'analisi obbligatoria grossa lastra che utilizza i guadagni di avidità delle proteine multimerized per individuare anche le interazioni eccessivamente transitorie della proteina-proteina.

Guadagno di attività obbligatoria della punta SARS-CoV-2 sulle cellule umane cheesprimono ACE2 ma non sul BSG. A. Espressione e depurazione del dominio S1 e del ectodomain completo della proteina della punta SARS-CoV-2 prodotta nelle linee cellulari umane. Due preparati indipendenti della punta depurativa erano risolti da SDS-PAGE negli ambienti riducente e macchiato con la tintura blu di Coomassie. B. Le celle transfected con i cDNAs che codificano ACE2 ma non i tetrameri fluorescenti altamente avidi della punta SARS-CoV-2 di legatura del BSG. Le distribuzioni della fluorescenza di citometria a flusso delle celle hanno macchiato con i tetrameri fatti della proteina biotinylated della punta che usando lo S1 il dominio (comitati superiori) o l
Guadagno di attività obbligatoria della punta SARS-CoV-2 sulle cellule umane cheesprimono ACE2 ma non sul BSG. A. Espressione e depurazione del dominio S1 e del ectodomain completo della proteina della punta SARS-CoV-2 prodotta nelle linee cellulari umane. Due preparati indipendenti della punta depurativa erano risolti da SDS-PAGE negli ambienti riducente e macchiato con la tintura blu di Coomassie. B. Le celle transfected con i cDNAs che codificano ACE2 ma non i tetrameri fluorescenti altamente avidi della punta SARS-CoV-2 di legatura del BSG. Le distribuzioni della fluorescenza di citometria a flusso delle celle hanno macchiato con i tetrameri fatti della proteina biotinylated della punta che usando lo S1 il dominio (comitati superiori) o l'intero ectodomain (pannelli inferiori) ragruppato intorno a streptavidin ficoeritrina-coniugato. Le celle macchiate HEK293 transfected con cDNA ai overexpress ACE2 (ha andato) o il BSG (destra). Le celle di Derisione-transfected sono indicate nel rosso. Il simile comportamento ai dati indicati è stato osservato in tre prove separate. C. La transfezione con il cDNA del BSG piombo al upregulation del BSG della cella-superficie. Il basigin di superficie livella sulle celle HEK293 contrassegnate con l'anticorpo monoclonale anti-umano del BSG. I livelli del BSG sono confrontati ad un controllo negativo dell'secondario-anticorpo soltanto.

Basigin che non funge da ricevitore SARS-CoV-2

“Malgrado la convalida della funzionalità di tutti i nostri reagenti, non potevamo individuare tutta l'associazione in biochimico o ad analisi basate a cella per qualsiasi isoforma comune del basigin o configurazione o allele della proteina della punta SARS-CoV-2„, autori di studio riassumono i loro risultati.

Più specificamente, in tutte le configurazioni provate, il segnale dalla proteina obbligatoria della punta del basigin era indistinguibile dai precedenti delle paia d'interazione della proteina e sostanzialmente sotto le paia conosciute di interazione.

Ancora, i moduli recombinanti sia del dominio S1 che di intero ectodomain della proteina della punta SARS-CoV-2 - conosciuta direttamente per legare ACE2 - non hanno interagito con basigin espresso sulla superficie delle cellule umane.

Implicazioni e pertinenza di traduzione

“Sebbene i nostri risultati siano negativi, tuttavia portano le implicazioni potenziali importanti sia alla nostra comprensione della biologia di base di SARS-CoV-2 che agli sforzi tradurre la conoscenza dei ricevitori ospite dei virus in terapeutica„, autori di studio di avvertenza.

Se questi risultati negativi sono confermati, un test clinico che comprende le iniezioni degli anticorpi monoclonali anti--basigin dovrebbe essere interpretato nuovamente, poiché il vantaggio paziente è poi più probabile spiegato da modulazione immune (rispetto direttamente a bloccare invasione virale). Ancora, le ipotesi che spiegano il tropismo virale via l'associazione del basigin possono anche necessitare l'esame accurato più vicino.

Di conseguenza, più studi dovrebbero essere perseguiti per confermare i meccanismi proposti e per risolvere l'incertezza se SARS-CoV-2 può utilizzare dei ricevitori oltre ACE2 durante il trattamento contagioso - non appena per basigin, ma anche per la miriade di altri ricevitori virali presunti.

Considerando la necessità estrema per l'identificazione degli obiettivi di SARS-CoV-2 che può piombo a terapeutica di promessa, questo studio permetterà che le decisioni più informate per quanto riguarda la pertinenza di traduzione di questo meccanismo esatto nella nostra corsa in corso capiscano e gestiscano COVID-19.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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